Rozwój nieinwazyjnych technik stymulacji mózgu

Cele

Nieinwazyjna stymulacja mózgu (NIBS) za pomocą środków magnetycznych i elektrycznych, poprzez zastosowanie przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) oraz przezczaszkowej stymulacji prądem stałym i zmiennym (odpowiednio tDCS i tACS), okazała się wszechstronnym narzędziem w badaniu organizacji kory mózgowej i funkcję i wykazał ogromny potencjał jako środek do diagnozowania i leczenia chorób psychicznych i neurologicznych. Niestety, badania te zostały spowolnione z powodu dwóch podstawowych problemów, które bezpośrednio wpływają na użyteczność NIBS. Po pierwsze, przestrzeń parametrów wykorzystywanych do produkcji NIBS jest niezwykle duża i prawie nie została zbadana. Takie parametry obejmują intensywność stymulacji, kształt i czas trwania fali tętna, liczbę i czas impulsów (co z kolei może obejmować ciągi impulsów: ich częstotliwość, czas trwania, liczbę i odstępy między ciągami), kształt wytwarzanego pola magnetycznego lub elektrycznego ( dla TMS, co oznacza rodzaj użytej cewki, jej położenie i orientację (z trzema stopniami swobody dla cewki ósemkowej), a dla tDCS i tACS, liczbę, rozmiary i rozmieszczenie elektrod), oraz do tworzenia długich trwałych efektów, liczby i czasu sesji NIBS. Wykazano, że różnice - często nawet bardzo małe różnice - w poszczególnych wartościach któregokolwiek z tych parametrów mają znaczący wpływ na wielkość i czas trwania efektów NIBS, a jednak niewiele wiadomo. Eksploracja parametryczna została podjęta w terenie tylko w ograniczony sposób, a przede wszystkim tylko w korze ruchowej. Po drugie, interakcja dowolnego zestawu parametrów NIBS z jakimkolwiek indywidualnym mózgiem jest słabo poznana, co doprowadziło do nieprzewidywalnej skuteczności i dużej zmienności międzyosobniczej w badaniach NIBS. Mózg ludzki jest zawsze w złożonym, dynamicznym stanie zmian i staje się coraz bardziej jasne, że stan regionu korowego i związanych z nim połączeń sieciowych, gdy stosowany jest NIBS, silnie wpływa na jego efekty. stan stymulowanego obszaru korowego odgrywa dużą rolę w określaniu, jaki konkretny efekt NIBS wystąpi. Nieznajomość konkretnego stanu mózgu podczas stymulacji doprowadziła do dużej zmienności i nieprzewidywalności efektów NIBS. Tak więc, podczas gdy zmienny stan regionu docelowego u każdego pacjenta jest prawdopodobnie ważnym źródłem dużej ilości zmienności międzyosobniczej występującej w badaniach TMS i tDCS, jak dotąd przeprowadzono niewiele badań. Stanowi to ogromne wyzwanie dla skuteczności interwencji terapeutycznych NIBS na podstawie medycyny indywidualnej i precyzyjnej, dla projektowania i wdrażania badań stymulacji mózgu oraz dla wiarygodności test-retest zastosowanych środków neurofizjologicznych i behawioralnych (oraz ich optymalizacji).

Celem niniejszego protokołu rozwoju technicznego jest zajęcie się tymi dwoma podstawowymi brakami w badaniach NIBS. Aby to zrobić, chcielibyśmy 1) zbadać, w bezpiecznych zakresach ustalonych przez międzynarodowy konsensus, wpływ różnych zestawów parametrów stymulacji NIBS na funkcje behawioralne i korowe, mierzone za pomocą wydajności behawioralnej, elektroencefalografii (EEG), elektromiografii (EMG ), ruchy gałek ocznych i MRI. oraz 2) opracowanie metodologii i technik analitycznych stojących za tymi środkami behawioralnymi i fizjologicznymi w celu zwiększenia ich użyteczności w interpretacji efektów NIBS. Ponadto protokół ten będzie używany do szkolenia nowych stypendystów przychodzących do Oddziału Nieinwazyjnej Neuromodulacji (NNU) w zakresie stosowania technik TMS. NNU jest wyjątkowo dobrze usytuowana, zarówno pod względem wiedzy fachowej, jak i zasobów, do wykonania tego protokołu. Oczekujemy, że informacje wynikające z tych badań pozwolą nam 1) zoptymalizować efekty NIBS w różnych zakresach parametrów stymulacji i stanów mózgu, w obrębie poszczególnych osób oraz pod względem wiarygodności testu-retestu, 2) zebrać dane pilotażowe u zdrowych ochotników w celu ustalenia wykonalności oraz do analizy mocy dla przyszłych zorientowanych na pacjenta protokołów opartych na hipotezach, oraz 3) szkolenie nowych członków w zakresie korzystania z tych różnych metod.

W szczególności proponujemy rozpoczęcie tego protokołu rozwoju od pięciu badań podrzędnych, które obejmują obszary NIBS wymagające dalszych badań, badając intensywność bodźca, czas i częstotliwość bodźca, celowanie bodźca i metody kontrolowania stanu mózgu. Eksploracje te zapewnią użyteczną wstępną wyprawę w przestrzeń parametrów NIBS, a ponadto pomogą opracować sposoby skuteczniejszego dozowania TMS poza korą ruchową i zmniejszenia zmienności efektów TMS, przetestowania nowych metod celowania w TMS, rozwinięcia przydatności EEG w TMS i zrozumieć związek synchronizacji TMS i oscylacji endogenicznych.

Protokół składa się z poniższych badań cząstkowych:

Badanie częściowe 1 (Wykorzystanie potencjału wywołanego przez TMS (TEP) do podania TMS poza korą ruchową)

Badanie to ma na celu rozpoczęcie badania wykonalności wykorzystania EEG do oceny odpowiedzi na pojedyncze impulsy TMS w różnych obszarach korowych mózgu, jako nowej metody indywidualizacji dawki TMS w sposób specyficzny dla miejsca. Miejscowa odpowiedź korowa reprezentuje wywołaną falę aktywności neuronalnej w bezpośrednim sąsiedztwie cewki stymulującej i może stanowić użyteczną miarę dawkowania poza korą ruchową. W tym pierwszym kroku, w dwóch lokalizacjach korowych (kora ruchowa i potyliczna kora wzrokowa) badamy związek wywołanych potencjałów TMS z funkcjonalnymi wywołanymi odpowiedziami (MEP z kory ruchowej, dyskryminacja wzrokowa w korze wzrokowej) oraz z odpowiedzią fMRI BOLD na TMS w różnych intensywności zastosowane do obu lokalizacji korowych.

Podbadanie 2 (Wartość modelowania pola elektrycznego w lokalizacji TMS)

Pytanie badawcze dla tego badania częściowego jest następujące: Czy włączenie modelowania pola elektrycznego do celowania TMS zwiększa skuteczność TMS?

Ogólnym celem jest porównanie metody umieszczania cewek sterowanej polem elektrycznym z metodami celowania NIBS kierowanymi przez (f)MRI i przez skórę głowy. Uwzględnienie tego ostatniego warunku dodatkowo pozwala, aby badanie podrzędne odnosiło się do jedynego badania, w którym porównano kierowanie oparte na skórze głowy i oparte na fMRI (Sack i in., 2009). Worek i in. badanie zostało zaprojektowane między grupami, przy użyciu bardzo małych N (z 5): pole NIBS bardzo skorzystałoby na replikacji z większą grupą i projektem wewnątrzobiektowym. W tym pierwszym badaniu podrzędnym przetestujemy skuteczność trzech podejść do modelowania pola E do kierowania TMS, z zamiarem zastosowania najlepszej metody w kolejnym badaniu podrzędnym w celu porównania metod kierowania TMS.

Badanie cząstkowe 3 (Kontrolowanie stanu kory mózgowej podczas NIBS za pomocą neurofeedbacku)

Pytanie badawcze dla tego badania częściowego jest następujące: Czy kontrolowanie stanów mózgu za pomocą neurofeedbacku skutkuje większą wewnątrz- i międzyosobniczą zmiennością odpowiedzi na TMS?

To badanie ma na celu zbadanie wykorzystania neurofeedbacku do kontrolowania stanu mózgu, przy użyciu EEG do oceny odpowiedzi korowej na pojedyncze impulsy TMS, podczas gdy badani kontrolują stan elektrofizjologiczny swojego mózgu.

Badanie częściowe 4 (Wykorzystanie cTMS EEG do zrozumienia mechanizmu i optymalizacji stymulacji impulsem theta (TBS))

Pytanie badawcze dla tego badania częściowego jest następujące: Jaki jest wpływ TBS na EMG przy różnych kształtach fali impulsów TMS?

W tym badaniu podrzędnym naszym celem jest parametryczne zbadanie wpływu przerwy między próbami na odpowiedź TBS oraz wykorzystanie elastycznej kontroli parametrów tętna za pomocą urządzenia cTMS (Rogue Research Inc., Kanada) w celu zbadania skutków TBS.

Badanie częściowe 5 (wykorzystywanie TMS jako sondy sieci czołowo-prążkowiowej, kluczowego obwodu związanego z przetwarzaniem nagrody)

Staramy się ustalić, czy TMS może dotrzeć, w sposób zależny od dawki, transynaptycznie do docelowego regionu podkorowego, który jest zbyt odległy, aby możliwa była bezpośrednia skuteczna stymulacja. W szczególności przetestujemy, czy TMS dostarczony do grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) lub przeddodatkowego obszaru motorycznego (pre-SMA) powoduje zmiany w aktywacji prążkowia w sposób zależny od dawki. Hipoteza ta zostanie przetestowana za pomocą procedury obrazowania perturbacji przeplatania TMS/fMRI, tj. Podczas gdy uczestnicy otrzymują TMS zarówno w stanie spoczynku, jak i fMRI opartym na zadaniu.

Badana populacja

Maksymalnie 180 zdrowych ochotników w wieku 18 lat i starszych. Liczba to suma zgłoszonych uczestników (N=25) w 4 badaniach podrzędnych, z dodatkowymi 25 biorąc pod uwagę przewidywany 20% wskaźnik rezygnacji.

Projekt

Zdrowi dorośli ochotnicy będą zazwyczaj uczestniczyć w projekcie z powtarzanymi pomiarami, biorąc pod uwagę cele związane z badaniem parametrycznych efektów NIBS i ustaleniem wiarygodności tych efektów, chociaż w niektórych przypadkach mogą być wymagane projekty między grupami (np. gdy w grę wchodzi uczenie się). Eksperymenty zostaną przeprowadzone w dwóch fazach: faza I obejmuje procedury przesiewowe i podstawowe, a faza II to eksperymentalne sesje NIBS. Faza I obejmie wyrażanie zgody i badanie przesiewowe. Zwykle obejmuje sesję MRI ze względu na konieczność użycia co najmniej strukturalnego MRI do neuronawigacji w celowaniu NIBS Faza I może również obejmować wprowadzenie i szkolenie w zakresie niektórych zadań lub zadań behawioralnych, a także podstawowe pomiary EEG i EMG , w razie potrzeby. W fazie II eksperymentalne sesje NIBS zostaną przeprowadzone z każdym uczestnikiem. Liczba sesji będzie zmienna, na ogół od 1 do 4, każda trwająca około 1-3 godzin, w zależności od pytania badawczego. NIBS można podawać w połączeniu z EEG, EMG i/lub fMRI, jednocześnie lub w sposób poprzedzający. Parametry stymulacji NIBS nigdy nie przekroczą bezpiecznych zakresów określonych w międzynarodowych raportach dotyczących bezpieczeństwa. Eksperymentalne porównania kontrolne mogą dotyczyć pozorowanych i aktywnych NIBS i/lub w tym ostatnim przypadku NIBS w różnych lokalizacjach skóry głowy lub w różnym czasie, lub w przypadku badań parametrycznych, różne wartości danego parametru.

Doświadczenie w dziedzinie NIBS w ciągu ostatnich trzech dekad nie dostarcza dowodów na to, że istnieje górna granica liczby sesji NIBS, w których dana osoba może bezpiecznie uczestniczyć. Wniosek ten opiera się przede wszystkim na wielu tysiącach osób, które otrzymały terapię TMS na depresję zgodnie z etykietą zatwierdzoną przez FDA, w ramach której zapewniono sześć tygodni codziennego leczenia w dni powszednie (30 sesji obejmujących 3000 impulsów rTMS na sesję), bez żadnych nowe, nieoczekiwane zdarzenia niepożądane. Zatem liczba uczestników będzie ograniczona tylko na dwa sposoby: po pierwsze, badani uczestniczą w jednej sesji eksperymentalnej dziennie. Pojedyncza sesja, która na ogół trwa od 1 do 3 godzin, może trwać nie dłużej niż 8 godzin, aby umożliwić wstępny paradygmat testowania, po którym następują ponowne testy lub wykonanie innych elementów tego samego badania częściowego później w ciągu dnia, z odpowiednimi przerwami na odpoczynek i posiłki podczas długich sesji. Po drugie, badani mogą jednocześnie uczestniczyć tylko w jednym badaniu podrzędnym.

Mierniki rezultatu:

Badanie częściowe 1: Amplitudy i opóźnienia MEP i TEP; zmiany fMRI BOLD; próg dyskryminacji wizualnej

Badanie częściowe 2: Zmiana wyników behawioralnych przed i po (RT i dokładność) oraz odpowiedź ciemieniowa fMRI BOLD w różnych warunkach.

Badanie częściowe 3: Indywidualne i grupowe uśrednione amplitudy i opóźnienia TEP.

Badanie częściowe 4: Amplituda i latencja MEP.

Badanie częściowe 5: zmiana w odpowiedzi fMRI BOLD w prążkowiu w wyniku powierzchniowego korowego TMS.