Utveckling av icke-invasiva hjärnstimuleringstekniker

Mål

Icke-invasiv hjärnstimulering (NIBS) med hjälp av magnetiska och elektriska medel, genom användning av transkraniell magnetisk stimulering (TMS) och transkraniell lik- och växelströmsstimulering (tDCS respektive tACS), har visat sig vara ett mångsidigt verktyg vid undersökning av kortikal organisation och funktion, och har visat stor potential som ett sätt att diagnostisera och behandla psykiatrisk och neurologisk sjukdom. Tyvärr har denna forskning bromsats upp på grund av två grundläggande problem som direkt påverkar användbarheten av NIBS. För det första är utrymmet av parametrar som används för att producera NIBS oerhört stort och har knappt utforskats. Sådana parametrar inkluderar stimuleringsintensitet, pulsvågsform och varaktighet, antal och timing av pulser (vilket i sin tur kan involvera pulståg: deras frekvens, varaktighet, antal och mellantågsintervall), formen på det magnetiska eller elektriska fältet som alstras ( för TMS, vilket betyder typ av spole som används, dess position och dess orientering (med tre frihetsgrader för en spole med siffra åtta), och för tDCS och tACS, antalet, storlekar och placeringar av elektroder), och för att skapa långa- bestående effekter, antalet och tidpunkten för NIBS-sessioner. Skillnader - ofta till och med mycket små skillnader - i de särskilda värdena för någon av dessa parametrar har visat sig ha betydande inverkan på storleken och varaktigheten av NIBS-effekter, och ändå är lite känt. Parametrisk utforskning har endast behandlats på ett begränsat sätt i fält, och i första hand endast i motorisk cortex. För det andra är interaktionen mellan vilken uppsättning NIBS-parametrar som helst med en individuell hjärna dåligt förstådd, och detta har lett till oförutsägbar effekt och en stor mängd interindividuell variabilitet i NIBS-studier. Den mänskliga hjärnan befinner sig alltid i ett komplext, dynamiskt förändringstillstånd, och det har blivit allt tydligare att tillståndet i en kortikal region och dess associerade nätverksanslutningar när NIBS appliceras starkt påverkar dess effekter. Det finns nu många demonstrationer av hur tillståndet i den kortikala regionen som stimuleras spelar en stor roll för att bestämma vilken specifik NIBS-effekt som uppstår. Att inte känna till det speciella tillståndet i en hjärna när den stimuleras har lett till stor variation och oförutsägbarhet i NIBS-effekter. Så även om det variabla tillståndet för målregionen i varje individ sannolikt är en viktig källa till den stora mängden interindividuell variabilitet som finns i TMS- och tDCS-studier, har lite forskning utförts ännu. Detta utgör en enorm utmaning för effektiviteten av NIBS terapeutiska interventioner på individuell och precisionsmedicinsk basis, för utformningen och implementeringen av hjärnstimuleringsstudier och för test-omtestning av tillförlitligheten av de neurofysiologiska och beteendemässiga åtgärder som används (och deras optimering).

Syftet med detta tekniska utvecklingsprotokoll är att åtgärda dessa två grundläggande brister i NIBS-forskning. För att göra det vill vi 1) utforska, inom säkra intervall som fastställts av internationell konsensus, effekterna av olika uppsättningar av NIBS-stimuleringsparametrar på beteende- och kortikal funktion, mätt med beteendeprestanda, elektroencefalografi (EEG), elektromyografi (EMG). ), ögonrörelser och MRT. och 2) att utveckla metoderna och analytiska tekniker bakom dessa beteendemässiga och fysiologiska åtgärder för att öka deras användbarhet vid tolkning av NIBS-effekter. Dessutom kommer detta protokoll att användas för att träna nya stipendiater som kommer till Non-invasive Neuromodulation Unit (NNU) i användningen av TMS-tekniker. NNU är exceptionellt väl placerad, både vad gäller expertis och resurser, för att utföra detta protokoll. Vi förväntar oss att information som kommer fram från dessa studier kommer att göra det möjligt för oss att 1) ​​optimera NIBS-effekter över olika stimuleringsparametrar och hjärntillstånd, inom enskilda försökspersoner, och i termer av tillförlitlighet för test-omtestning, 2) att samla in pilotdata hos friska frivilliga för att fastställa genomförbarhet och för effektanalys för framtida patientorienterade hypotesdrivna protokoll, och 3) att träna nya stipendiater i användningen av dessa olika metoder.

Vi föreslår specifikt att inleda detta utvecklingsprotokoll med fem delstudier som spänner över NIBS-områdena i behov av ytterligare forskning, som undersöker stimulansintensitet, stimulans timing och frekvens, stimulusinriktning och metoder för att kontrollera hjärnans tillstånd. Dessa undersökningar kommer att ge en användbar inledande undersökning av NIBS-parameterutrymmet och kommer dessutom att hjälpa till att utveckla metoder för att mer effektivt dosera TMS utanför motorisk cortex och minska variationen i TMS-effekter, för att testa nya metoder för att rikta TMS, för att utveckla användbarheten av EEG i TMS, och att förstå sambandet mellan TMS-timing och endogena svängningar.

Protokollet består av följande delstudier:

Delstudie 1 (Användning av TMS-evoked potential (TEP) för att dosera TMS utanför den motoriska cortexen)

Denna studie syftar till att påbörja en utforskning av genomförbarheten av att använda EEG för att utvärdera svaret på enstaka pulser av TMS över olika kortikala hjärnområden, som en ny metod för att individualisera dosen av TMS på ett platsspecifikt sätt. Det lokala kortikala svaret representerar en framkallad våg av neuronal aktivitet i omedelbar närhet av stimuleringsspolen och kan ge en användbar doseringsåtgärd utanför den motoriska cortexen. I detta första steg, på två kortikala platser (motorisk cortex och occipital visuell cortex) utforskar vi förhållandet mellan TMS-framkallade potentialer med funktionella framkallade svar (ledamöter från motorisk cortex, visuell diskriminering i visuell cortex) och med fMRI BOLD-svar på TMS vid olika intensiteter applicerade på båda kortikala platserna.

Delstudie 2 (Värdet av elektrisk fältmodellering i TMS-lokalisering)

Studiefrågan för denna delstudie är följande: Ökar inkludering av elektriska fältmodellering till TMS-inriktning effektiviteten av TMS?

Det övergripande målet är att jämföra en metod för placering av en elektriskt fältstyrd spole med (f)MRI-styrda och hårbottenstyrda NIBS-inriktningsmetoder. Att inkludera det senare tillståndet gör det dessutom möjligt för delstudien att behandla den enda studien som jämförde hårbottenbaserad och fMRI-baserad målinriktning (Sack et al., 2009). Sack et al. studien utformades som mellan grupper, med mycket små N (av 5): NIBS-fältet skulle ha stor nytta av en replikering med en större grupp och en design inom ämnena. I denna första delstudie kommer vi att testa effektiviteten av tre E-fältsmodelleringsmetoder för TMS-inriktning, med avsikten att använda den bästa metoden i en efterföljande delstudie för att jämföra TMS-inriktningsmetoder.

Delstudie 3 (Kontrollera pågående kortikalt tillstånd under NIBS med neurofeedback)

Studiefrågan för denna delstudie är följande: Ger kontroll av hjärntillstånd med hjälp av neurofeedback en större intra- och interindividuell variabilitet i svar på TMS?

Denna studie syftar till att utforska användningen av neurofeedback för att kontrollera hjärnans tillstånd, med hjälp av EEG för att utvärdera det kortikala svaret på enstaka pulser av TMS medan försökspersoner kontrollerar det elektrofysiologiska tillståndet i sin hjärna.

Delstudie 4 (Användning av cTMS EEG för att förstå mekanismer och för att optimera theta-burst-stimulering (TBS))

Studiefrågan för denna delstudie är följande: Vilka är effekterna av TBS på EMG över olika vågformer av TMS-pulser?

I denna delstudie syftar vi till att parametriskt undersöka effekterna av intertrial-intervall på TBS-svar och att utnyttja den flexibla kontrollen av pulsparametrar med hjälp av cTMS-enheten (Rogue Research Inc., Kanada) för att undersöka effekterna av TBS.

Delstudie 5 (med TMS som en sond av det fronto-striatala nätverket, en nyckelkrets som är inblandad i belöningsbearbetning)

Vi försöker fastställa om TMS kan nå, på ett dosberoende sätt, en riktad subkortikal region transynaptiskt som är för avlägsen för effektiv stimulering direkt. Specifikt kommer vi att testa om TMS, levererat till den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) eller det pre-supplementära motorområdet (pre-SMA), resulterar i förändringar i aktiveringen av striatum, på ett dosberoende sätt. Denna hypotes kommer att testas med störningsavbildningsproceduren för TMS/fMRI-interfoliering, d.v.s. medan deltagare får TMS under både vilotillstånd och uppgiftsbaserad fMRI.

Studera befolkning

Upp till 180 friska frivilliga, 18 år och äldre. Antalet är summan av efterfrågade deltagare (N=25) i de 4 delstudierna, med ytterligare 25 med ett förväntat avhopp på 20 %.

Design

Friska vuxna volontärer kommer vanligtvis att delta genom att använda upprepade åtgärder design, med tanke på målen att utforska parametriska NIBS-effekter och att etablera tillförlitlighet i dessa effekter, även om design mellan grupper kan krävas i vissa fall (t.ex. när lärande är involverat). Experiment kommer att genomföras i två faser: med Fas I som involverar screening och baslinjeprocedurer och Fas II är de experimentella NIBS-sessionerna. Fas I kommer att innehålla samtycke och screening. Det kommer i allmänhet att inkludera en MRT-session på grund av behovet av åtminstone en strukturell MRT som ska användas för neuronavigering i NIBS-inriktning. Fas I kan också innefatta introduktion och träning i vissa beteendeuppgifter eller -uppgifter, såväl som baslinjemått för EEG och EMG , efter behov. I fas II kommer de experimentella NIBS-sessionerna att utföras med varje deltagare. Antalet sessioner kommer att variera, i allmänhet mellan 1 och 4, på cirka 1-3 timmar vardera, beroende på den undersökande frågan. NIBS kan ges i samband med EEG, EMG och/eller fMRI, antingen samtidigt eller på ett pre-post sätt. NIBS-stimuleringsparametrarna kommer aldrig att överskrida säkra intervall, vilket fastställts i internationella konsensussäkerhetsrapporter. Experimentella kontrolljämförelser kan vara mellan sken och aktiv NIBS, och/eller i det senare fallet vara NIBS till olika hårbottenplatser eller vid olika tidpunkter, eller i fallet med parametriska studier, olika värden på parametern i fråga.

Erfarenheterna inom NIBS-området under de senaste tre decennierna ger inga bevis för att det finns en övre gräns för antalet NIBS-sessioner som en individ säkert kan delta i. Denna slutsats är främst baserad på de många tusen individer som har fått TMS-behandling för depression enligt den FDA-godkända märkningen, där sex veckors daglig vardagsbehandling (30 sessioner med 3000 pulser av rTMS per session) ges, utan nya, oväntade biverkningar rapporterade. Således kommer mängden deltagande endast att begränsas på två sätt: för det första deltar försökspersoner i en experimentell session per dag. En enstaka session, som vanligtvis varar mellan 1-3 timmar, får inte vara längre än 8 timmar för att möjliggöra det initiala testparadigmet följt av omprov eller att utföra andra komponenter i samma delstudie senare på dagen, med lämpliga vilopauser och måltidsraster under långa pass. För det andra kan försökspersoner delta i endast en delstudie åt gången.

Utfallsmått:

Delstudie 1: MEP- och TEP-amplituder och latenser; fMRI BOLD ändringar; tröskel för visuell diskriminering

Delstudie 2: Pre-post förändring i beteendeprestanda (RT och noggrannhet) och i parietal fMRI BOLD-svar över tillstånd.

Delstudie 3: Individuella och grupp genomsnittliga amplituder och latenser för TEP.

Delstudie 4: Amplitud och latens för MEP.

Delstudie 5: förändring i fMRI BOLD-svar i striatum som ett resultat av ytkortikal TMS.