Utvikling av ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker

Mål

Ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS) ved bruk av magnetiske og elektriske midler, gjennom bruk av transkraniell magnetisk stimulering (TMS) og transkraniell direkte- og vekselstrømstimulering (henholdsvis tDCS og tACS), har vist seg å være et allsidig verktøy i undersøkelsen av kortikal organisering og funksjon, og har vist stort potensial som et middel til å diagnostisere og behandle psykiatrisk og nevrologisk sykdom. Dessverre har denne forskningen blitt bremset på grunn av to grunnleggende problemer som direkte påvirker nytten av NIBS. For det første er plassen med parametere som brukes til å produsere NIBS enormt stor og har knapt blitt utforsket. Slike parametere inkluderer stimuleringsintensitet, pulsbølgeform og varighet, antall og timing av pulser (som igjen kan involvere tog av pulser: deres frekvens, varighet, antall og mellomtogsintervaller), formen på det magnetiske eller elektriske feltet som produseres ( for TMS, som betyr type spole som brukes, dens posisjon og orientering (med tre frihetsgrader for en spole på åtte tall), og for tDCS og tACS, antall, størrelser og plasseringer av elektroder), og for å lage lang- varige effekter, antall og tidspunkt for NIBS-økter. Forskjeller - ofte til og med svært små forskjeller - i de spesielle verdiene for noen av disse parameterne har vist seg å ha betydelig innvirkning på størrelsen og varigheten av NIBS-effekter, og likevel er lite kjent. Parametrisk utforskning har kun blitt behandlet i begrenset grad i felten, og først og fremst kun i motorisk cortex. For det andre er interaksjonen mellom ethvert sett med NIBS-parametere med en individuell hjerne dårlig forstått, og dette har ført til uforutsigbar effekt og en stor mengde interindividuell variasjon i NIBS-studier. Den menneskelige hjernen er alltid i en kompleks, dynamisk endringstilstand, og det har blitt stadig tydeligere at tilstanden til en kortikal region og dens tilknyttede nettverksforbindelser når NIBS brukes sterkt påvirker dens virkninger. Det er nå mange demonstrasjoner av hvordan tilstanden til den kortikale regionen som stimuleres spiller en stor rolle i å bestemme hvilken spesifikk NIBS-effekt som oppstår. Å ikke vite den spesielle tilstanden til en hjerne når den stimuleres, har ført til stor variasjon og uforutsigbarhet i NIBS-effekter. Selv om den variable tilstanden til målregionen i hvert individ sannsynligvis er en viktig kilde til den store mengden interindividuell variasjon som finnes i TMS- og tDCS-studier, er det foreløpig lite forskning utført. Dette utgjør en stor utfordring for effektiviteten av NIBS-terapeutiske intervensjoner på individuell og presisjonsmedisinsk basis, for utformingen og implementeringen av hjernestimuleringsstudier og for test-retest-påliteligheten til de nevrofysiologiske og atferdsmessige målene som brukes (og deres optimalisering).

Formålet med denne tekniske utviklingsprotokollen er å adressere disse to grunnleggende manglene i NIBS-forskning. For å gjøre det, ønsker vi å 1) utforske, innenfor sikre områder etablert ved internasjonal konsensus, effekten av forskjellige sett med NIBS-stimuleringsparametere på atferds- og kortikal funksjon, målt ved atferdsytelse, elektroencefalografi (EEG), elektromyografi (EMG). ), øyebevegelser og MR. og, 2) å utvikle metodikkene og analytiske teknikkene bak disse atferdsmessige og fysiologiske tiltakene for å øke deres nytte i å tolke NIBS-effekter. I tillegg vil denne protokollen bli brukt til å trene nye stipendiater som kommer til Non-invasive Neuromodulation Unit (NNU) i bruk av TMS-teknikker. NNU er usedvanlig godt posisjonert, både når det gjelder kompetanse og ressurser, til å utføre denne protokollen. Vi forventer at informasjon som kommer fra disse studiene vil tillate oss å 1) optimalisere NIBS-effekter på tvers av spekter av stimuleringsparametere og hjernetilstander, innen individuelle forsøkspersoner, og når det gjelder test-retest reliabilitet, 2) å samle pilotdata i friske frivillige for å etablere gjennomførbarhet og for kraftanalyse for fremtidige pasientorienterte hypotesedrevne protokoller, og 3) for å trene nye stipendiater i bruk av disse ulike metodene.

Vi foreslår spesifikt å starte denne utviklingsprotokollen med fem delstudier som spenner over NIBS-områdene som trenger ytterligere forskning, som undersøker stimulusintensitet, stimulustiming og -frekvens, stimulusmålretting og metoder for å kontrollere hjernetilstand. Disse undersøkelsene vil gi et nyttig innledende forsøk på NIBS-parameterrom, og vil i tillegg bidra til å utvikle midler for å mer effektivt dosere TMS utenfor motorisk cortex og redusere variasjonen i TMS-effekter, for å teste nye metoder for målretting av TMS, for å utvikle nytten av EEG i TMS, og for å forstå forholdet mellom TMS-timing og endogene oscillasjoner.

Protokollen består av følgende delstudier:

Delstudie 1 (Bruk av TMS-fremkalt potensial (TEP) for å dosere TMS utenfor den motoriske cortex)

Denne studien tar sikte på å starte en utforskning av muligheten for å bruke EEG for å evaluere responsen på enkeltpulser av TMS over forskjellige kortikale hjerneområder, som en ny metode for å individualisere dosen av TMS på en stedsspesifikk måte. Den lokale kortikale responsen representerer en fremkalt bølge av neuronal aktivitet i umiddelbar nærhet av den stimulerende spolen og kan gi et nyttig doseringsmål utenfor den motoriske cortex. I dette første trinnet, på to kortikale steder (motorisk cortex og occipital visuell cortex) utforsker vi forholdet mellom TMS-fremkalte potensialer med funksjonelle fremkalte responser (MEPs fra motorisk cortex, visuell diskriminering i visuell cortex) og med fMRI BOLD-respons på TMS ved forskjellige intensiteter brukt på begge kortikale steder.

Delstudie 2 (Verdien av elektrisk feltmodellering i TMS-lokalisering)

Studiespørsmålet for denne delstudien er som følger: Øker inkludering av elektrisk feltmodellering til TMS-målretting effektiviteten til TMS?

Det overordnede målet er å sammenligne en elektrisk feltstyrt spoleplasseringsmetode med (f)MRI-veiledet og hodebunnsveiledet NIBS-målrettingstilnærminger. Inkludering av sistnevnte tilstand tillater i tillegg at substudien tar for seg den eneste studien som sammenlignet hodebunnsbasert og fMRI-basert målretting (Sack et al., 2009). The Sack et al. Studien ble designet som mellom grupper, ved å bruke svært små N-er (av 5): NIBS-feltet ville ha stor nytte av en replikering med en større gruppe og et design innen fag. I denne første delstudien vil vi teste effektiviteten av tre E-feltmodelleringsmetoder for TMS-målretting, med den hensikt å bruke den beste metoden i en påfølgende delstudie for å sammenligne TMS-målrettingsmetoder.

Delstudie 3 (Kontrollerer pågående kortikal tilstand under NIBS med nevrofeedback)

Studiespørsmålet for denne delstudien er som følger: Resulterer kontroll av hjernetilstander ved bruk av nevrofeedback i større intra- og interindividuell variasjon i responser på TMS?

Denne studien tar sikte på å utforske bruken av neurofeedback for å kontrollere hjernetilstanden, ved å bruke EEG for å evaluere den kortikale responsen på enkeltpulser av TMS mens forsøkspersonene kontrollerer den elektrofysiologiske tilstanden til hjernen.

Delstudie 4 (Bruke cTMS EEG for å forstå mekanismer og for å optimalisere theta-burst stimulering (TBS))

Studiespørsmålet for denne delstudien er som følger: Hva er effekten av TBS på EMG på tvers av forskjellige bølgeformer av TMS-pulser?

I denne delstudien tar vi sikte på å parametrisk undersøke effekten av intertrial-intervall på TBS-respons, og å utnytte den fleksible kontrollen av pulsparametere ved å bruke cTMS-enheten (Rogue Research Inc., Canada) for å undersøke effekten av TBS.

Delstudie 5 (bruker TMS som en sonde av det fronto-striatale nettverket, en nøkkelkrets involvert i belønningsbehandling)

Vi søker å fastslå om TMS kan nå, på en doseavhengig måte, en målrettet subkortikal region transynaptisk som er for fjern for effektiv stimulering direkte. Spesifikt vil vi teste om TMS, levert til den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) eller det pre-supplerende motoriske området (pre-SMA), resulterer i endringer i aktivering av striatum, på en doseavhengig måte. Denne hypotesen vil bli testet med perturbasjonsavbildningsprosedyren for TMS/fMRI-interleaving, dvs. mens deltakerne mottar TMS under både hviletilstand og oppgavebasert fMRI.

Studiepopulasjon

Opptil 180 friske frivillige, 18 år og eldre. Antallet er summen av forespurte deltakere (N=25) i de 4 delstudiene, med ytterligere 25 gitt et forventet frafall på 20 %.

Design

Friske voksne frivillige vil vanligvis delta ved å bruke gjentatte tiltaksdesign, gitt målene om å utforske parametriske NIBS-effekter og å etablere pålitelighet i disse effektene, selv om design mellom grupper kan være nødvendig i noen tilfeller (f.eks. når læring er involvert). Eksperimenter vil bli utført i to faser: med fase I som involverer screening og grunnlinjeprosedyrer og fase II som de eksperimentelle NIBS-sesjonene. Fase I vil omfatte samtykke og screening. Den vil vanligvis inkludere en MR-økt på grunn av behovet for minst en strukturell MR som skal brukes til nevronavigasjon i NIBS-målretting. Fase I kan også inkludere introduksjon og opplæring i noen atferdsoppgaver eller -oppgaver, samt baselinemål av EEG og EMG , etter behov. I fase II vil de eksperimentelle NIBS-sesjonene bli utført med hver deltaker. Antall økter vil variere, vanligvis mellom 1 og 4, som varer i ca. 1-3 timer hver, avhengig av det utforskende spørsmålet. NIBS kan gis i forbindelse med EEG, EMG og/eller fMRI, enten samtidig eller på en pre-post måte. NIBS-stimuleringsparametrene vil aldri overskride sikre områder, slik det er etablert i internasjonale konsensussikkerhetsrapporter. Eksperimentelle kontrollsammenlikninger kan være mellom falske og aktive NIBS, og/eller i sistnevnte tilfelle være NIBS til forskjellige hodebunnsplasseringer eller til forskjellige tider, eller i tilfelle av parametriske studier, forskjellige verdier for den aktuelle parameteren.

Erfaringen fra NIBS-feltet de siste tre tiårene gir ingen bevis for at det er en øvre grense for antall NIBS-økter en person trygt kan delta i. Denne konklusjonen er først og fremst basert på de mange tusen individene som har mottatt TMS-behandling for depresjon i henhold til FDA-godkjent merking, der seks ukers daglig ukedagsbehandling (30 økter som involverer 3000 rTMS-pulser per økt) gis, uten ingen nye, uventede bivirkninger rapportert. Dermed vil mengden av deltakelse bare være begrenset på to måter: For det første deltar forsøkspersonene i en eksperimentell økt per dag. En enkelt økt, som vanligvis varer mellom 1-3 timer, kan ikke vare lenger enn 8 timer for å tillate det innledende testparadigmet etterfulgt av tester på nytt eller utføring av andre komponenter i samme delstudie senere på dagen, med passende hvilepauser og spisepauser under lange økter. For det andre kan forsøkspersoner delta i kun én delstudie om gangen.

Utfallsmål:

Delstudie 1: MEP og TEP amplituder og latenser; fMRI BOLD endringer; visuell diskrimineringsterskel

Delstudie 2: Pre-post endring i atferdsytelse (RT og nøyaktighet) og i parietal fMRI BOLD respons på tvers av tilstander.

Delstudie 3: Individuelle og gruppe gjennomsnittlige amplituder og latenser for TEP-er.

Delstudie 4: Amplitude og latens av MEP.

Delstudie 5: endring i fMRI BOLD-respons i striatum som et resultat av overflatekortikal TMS.