Vývoj neinvazivních technik mozkové stimulace

Cíle

Neinvazivní mozková stimulace (NIBS) pomocí magnetických a elektrických prostředků, prostřednictvím použití transkraniální magnetické stimulace (TMS) a transkraniální stimulace přímým a střídavým proudem (tDCS a tACS), se ukázala jako všestranný nástroj při vyšetřování kortikální organizace a a prokázal velký potenciál jako prostředek k diagnostice a léčbě psychiatrických a neurologických onemocnění. Tento výzkum byl bohužel zpomalen kvůli dvěma zásadním problémům, které přímo ovlivňují užitečnost NIBS. Za prvé, prostor parametrů používaných k výrobě NIBS je nesmírně velký a sotva byl prozkoumán. Mezi tyto parametry patří intenzita stimulace, tvar a trvání pulzní vlny, počet a načasování pulzů (což zase může zahrnovat sledy pulzů: jejich frekvence, trvání, počet a intervaly mezi vlaky), tvar vytvářeného magnetického nebo elektrického pole ( pro TMS, což znamená typ použité cívky, její polohu a orientaci (se třemi stupni volnosti pro cívku s osmičkovým číslem), a pro tDCS a tACS počty, velikosti a umístění elektrod) a pro vytváření dlouhých trvalé účinky, počet a načasování sezení NIBS. Ukázalo se, že rozdíly – často i velmi malé rozdíly – v konkrétních hodnotách kteréhokoli z těchto parametrů mají významný dopad na velikost a trvání účinků NIBS, a přesto je toho málo známo. Parametrické zkoumání bylo v terénu řešeno pouze omezeně a primárně pouze v motorické kůře. Zadruhé, interakce jakékoli sady parametrů NIBS s jakýmkoli individuálním mozkem je špatně pochopena, což vedlo k nepředvídatelné účinnosti a velkému množství interindividuální variability ve studiích NIBS. Lidský mozek je vždy ve složitém, dynamickém stavu změn a je stále jasnější, že stav kortikální oblasti a s ní souvisejících síťových spojení, když je aplikován NIBS, silně ovlivňuje jeho účinky V současnosti existuje mnoho ukázek toho, jak stav stimulované kortikální oblasti hraje velkou roli při určování toho, ke kterému specifickému účinku NIBS dochází. Neznalost konkrétního stavu mozku při jeho stimulaci vedla k široké variabilitě a nepředvídatelnosti účinků NIBS. I když je tedy variabilní stav cílové oblasti u každého subjektu pravděpodobně důležitým zdrojem velkého množství interindividuální variability zjištěné ve studiích TMS a tDCS, dosud bylo provedeno jen málo výzkumu. To představuje obrovskou výzvu pro účinnost terapeutických intervencí NIBS na základě individuální a přesné medicíny, pro návrh a realizaci studií mozkové stimulace a pro spolehlivost použitých neurofyziologických a behaviorálních opatření (a jejich optimalizaci) test-retest.

Účelem tohoto protokolu technického vývoje je řešit tyto dva zásadní nedostatky ve výzkumu NIBS. Abychom tak učinili, rádi bychom 1) prozkoumali, v rámci bezpečného rozmezí stanoveného mezinárodním konsensem, účinky různých souborů NIBS stimulačních parametrů na behaviorální a kortikální funkce, měřené behaviorální výkonností, elektroencefalografií (EEG), elektromyografií (EMG). ), pohyby očí a MRI. a 2) vyvinout metodologii a analytické techniky za těmito behaviorálními a fyziologickými opatřeními, aby se zvýšila jejich užitečnost při interpretaci účinků NIBS. Kromě toho bude tento protokol použit pro školení nových kolegů přicházejících do Neinvazivní neuromodulační jednotky (NNU) v používání technik TMS. NNU má pro provádění tohoto protokolu výjimečně dobrou pozici, jak z hlediska odbornosti, tak zdrojů. Očekáváme, že informace vyplývající z těchto studií nám umožní 1) optimalizovat účinky NIBS napříč škálou stimulačních parametrů a mozkových stavů, v rámci jednotlivých subjektů, a pokud jde o spolehlivost testů a opakovaných testů, 2) shromažďovat pilotní data u zdravých dobrovolníků za účelem stanovení proveditelnosti. a pro analýzu výkonu pro budoucí protokoly řízené hypotézami orientovanými na pacienta a 3) zaškolit nové kolegy v používání těchto různých metod.

Konkrétně navrhujeme zahájit tento vývojový protokol pěti dílčími studiemi, které pokrývají oblasti NIBS, které potřebují další výzkum, zkoumající intenzitu stimulů, načasování a frekvenci stimulů, cílení stimulů a metody kontroly stavu mozku. Tyto průzkumy poskytnou užitečný počáteční vpád do prostoru parametrů NIBS a navíc pomohou vyvinout prostředky k efektivnějšímu dávkování TMS mimo motorickou kůru a snížení variability účinků TMS, k testování nových metod cílení TMS, k rozvoji užitečnosti EEG v TMS a porozumět vztahu časování TMS a endogenních oscilací.

Protokol se skládá z níže uvedených dílčích studií:

Podstudie 1 (Využití potenciálu evokovaného TMS (TEP) k dávkování TMS mimo motorickou kůru)

Tato studie si klade za cíl zahájit zkoumání proveditelnosti použití EEG k vyhodnocení odpovědi na jednotlivé pulzy TMS v různých kortikálních oblastech mozku jako nové metody individualizace dávky TMS místně specifickým způsobem. Lokální kortikální odpověď představuje vyvolanou vlnu neuronální aktivity v bezprostřední blízkosti stimulační cívky a mohla by poskytnout užitečné měřítko dávkování mimo motorický kortex. V tomto prvním kroku prozkoumáme na dvou kortikálních místech (motorická kůra a okcipitální zraková kůra) vztah evokovaných potenciálů TMS s funkčními evokovanými reakcemi (MEP z motorické kůry, vizuální diskriminace ve zrakové kůře) a s odpovědí fMRI BOLD na TMS při různých intenzity aplikované na obě kortikální místa.

Podstudie 2 (Hodnota modelování elektrického pole v lokalizaci TMS)

Studijní otázka pro tuto podstudii zní takto: Zvyšuje zahrnutí modelování elektrického pole do cílení TMS účinnost TMS?

Celkovým cílem je porovnat metodu umístění cívky řízené elektrickým polem s (f)MRI naváděnými a skalpem naváděnými NIBS zaměřovacími přístupy. Zahrnutí posledně jmenovaného stavu navíc umožňuje, aby se dílčí studie zabývala jedinou studií, která srovnávala cílení založené na skalpu a na fMRI (Sack et al., 2009). The Sack a kol. studie byla navržena jako mezi skupinami, s použitím velmi malých Ns (z 5): pole NIBS by velmi těžilo z replikace s větší skupinou a design v rámci jednotlivých subjektů. V této první dílčí studii otestujeme účinnost tří přístupů modelování E-pole k cílení TMS se záměrem použít nejlepší metodu v následující dílčí studii pro porovnání metod cílení TMS.

Podstudie 3 (Kontrola probíhajícího kortikálního stavu během NIBS s neurofeedbackem)

Studijní otázka pro tuto podstudii zní takto: Vede kontrola mozkových stavů pomocí neurofeedbacku k větší intra- a interindividuální variabilitě v odpovědích na TMS?

Tato studie si klade za cíl prozkoumat využití neurofeedbacku ke kontrole stavu mozku pomocí EEG k vyhodnocení kortikální odpovědi na jednotlivé pulzy TMS, zatímco subjekty kontrolují elektrofyziologický stav svého mozku.

Podstudie 4 (Použití cTMS EEG k pochopení mechanismu a optimalizaci stimulace theta-burstem (TBS))

Studijní otázka pro tuto podstudii zní takto: Jaké jsou účinky TBS na EMG napříč různými křivkami pulzů TMS?

V této dílčí studii se zaměřujeme na parametrické zkoumání účinků intertriálního intervalu na odpověď TBS a na využití flexibilního řízení parametrů pulzu pomocí zařízení cTMS (Rogue Research Inc., Kanada) ke zkoumání účinků TBS.

Podstudie 5 (používá TMS jako sondu fronto-striatální sítě, klíčového okruhu zapojeného do zpracování odměn)

Snažíme se zjistit, zda TMS může dosáhnout, v závislosti na dávce, transynapticky cílené subkortikální oblasti, která je příliš vzdálená pro účinnou přímou stimulaci. Konkrétně budeme testovat, zda TMS podaný do dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) nebo pre-suplementární motorické oblasti (pre-SMA) vede ke změnám v aktivaci striata v závislosti na dávce. Tato hypotéza bude testována pomocí procedury zobrazování poruch prokládáním TMS/fMRI, tj. zatímco účastníci dostávají TMS jak v klidovém stavu, tak během fMRI založené na úkolu.

Studijní populace

Až 180 zdravých dobrovolníků ve věku 18 let a více. Počet je součtem požadovaných účastníků (N=25) ve 4 dílčích studiích, přičemž u dalších 25 je předpokládaná 20% míra opuštění.

Design

Zdraví dospělí dobrovolníci se obvykle účastní pomocí návrhu opakovaných měření, s ohledem na cíle prozkoumání parametrických efektů NIBS a stanovení spolehlivosti těchto efektů, i když v některých případech mohou být vyžadovány návrhy mezi skupinami (např. když je zapojeno učení). Experimenty budou prováděny ve dvou fázích: s fází I zahrnující screening a základní postupy a fází II jsou experimentální sezení NIBS. Fáze I bude zahrnovat souhlas a screening. Obecně bude zahrnovat relaci MRI kvůli potřebě alespoň strukturální MRI, která se má použít pro neuronavigaci v NIBS cílení. Fáze I může také zahrnovat úvod a školení v některých behaviorálních úkolech nebo úkolech, stejně jako základní měření EEG a EMG. , podle potřeby. Ve fázi II budou s každým účastníkem provedena experimentální sezení NIBS. Počet sezení bude variabilní, obecně mezi 1 a 4, každé bude trvat asi 1-3 hodiny, v závislosti na průzkumné otázce. NIBS může být podán ve spojení s EEG, EMG a/nebo fMRI, buď současně, nebo způsobem pre-post. Stimulační parametry NIBS nikdy nepřekročí bezpečné rozmezí, jak je stanoveno v mezinárodních konsensuálních bezpečnostních zprávách. Experimentální kontrolní srovnání může být mezi simulovaným a aktivním NIBS a/nebo v druhém případě může jít o NIBS na různá místa na pokožce hlavy nebo v různých časech, nebo v případě parametrických studií různé hodnoty daného parametru.

Zkušenosti v oblasti NIBS za poslední tři desetiletí neposkytují žádný důkaz o tom, že existuje horní limit počtu relací NIBS, kterých se může jednotlivec bezpečně zúčastnit. Tento závěr je primárně založen na mnoha tisících jedinců, kteří podstoupili léčbu deprese pomocí TMS podle označení schváleného FDA, kdy je poskytována šestitýdenní denní léčba ve všední den (30 sezení zahrnujících 3000 pulzů rTMS na sezení) bez hlášeny nové neočekávané nežádoucí příhody. Množství účasti tedy bude omezeno pouze dvěma způsoby: zaprvé se subjekty účastní jednoho experimentálního sezení denně. Jedno sezení, které obvykle trvá 1–3 hodiny, nesmí trvat déle než 8 hodin, aby bylo možné provést počáteční testovací paradigma následované opakovanými testy nebo provedením jiných složek stejné podstudie později během dne s vhodnými přestávkami na odpočinek a přestávky na jídlo. během dlouhých sezení. Za druhé, subjekty se mohou současně účastnit pouze jedné dílčí studie.

Výsledná opatření:

Podstudie 1: MEP a TEP amplitudy a latence; změny fMRI BOLD; práh zrakové diskriminace

Podstudie 2: Pre-post změna behaviorálního výkonu (RT a přesnost) a parietální fMRI BOLD odpovědi napříč podmínkami.

Podstudie 3: Individuální a skupinové průměrné amplitudy a latence TEP.

Podstudie 4: Amplituda a latence MEP.

Podstudie 5: změna v odpovědi fMRI BOLD ve striatu jako výsledek povrchového kortikálního TMS.