Ontwikkeling van niet-invasieve hersenstimulatietechnieken

Doelstellingen

Niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) met behulp van magnetische en elektrische middelen, door het gebruik van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) en transcraniële directe en wisselstroomstimulatie (respectievelijk tDCS en tACS), is een veelzijdig hulpmiddel gebleken bij het onderzoek naar corticale organisatie en functie, en heeft een groot potentieel getoond als middel om psychiatrische en neurologische aandoeningen te diagnosticeren en te behandelen. Helaas is dit onderzoek vertraagd vanwege twee fundamentele problemen die rechtstreeks van invloed zijn op het nut van NIBS. Ten eerste is de ruimte van parameters die worden gebruikt om NIBS te produceren enorm groot en nauwelijks onderzocht. Dergelijke parameters zijn onder meer de intensiteit van de stimulatie, de vorm en duur van de pulsgolf, het aantal en de timing van pulsen (die op hun beurt pulsen kunnen omvatten: hun frequentie, duur, aantal en intervallen), de vorm van het geproduceerde magnetische of elektrische veld ( voor TMS, wat het gebruikte type spoel betekent, de positie en oriëntatie (met drie vrijheidsgraden voor een spoel in de vorm van een acht), en voor tDCS en tACS, het aantal, de grootte en de plaatsing van de elektroden), en voor het creëren van lange- blijvende effecten, het aantal en de timing van NIBS-sessies. Er is aangetoond dat verschillen - vaak zelfs zeer kleine verschillen - in de specifieke waarden van elk van deze parameters een aanzienlijke invloed hebben op de omvang en duur van NIBS-effecten, en toch is er weinig bekend. Parametrische verkenning is slechts in beperkte mate in het veld aan bod gekomen, en voornamelijk alleen in de motorische cortex. Ten tweede wordt de interactie van elke set NIBS-parameters met elk individueel brein slecht begrepen, en dit heeft geleid tot onvoorspelbare werkzaamheid en een grote hoeveelheid interindividuele variabiliteit in NIBS-onderzoeken. Het menselijk brein bevindt zich altijd in een complexe, dynamische staat van verandering, en het wordt steeds duidelijker dat de toestand van een corticale regio en de bijbehorende netwerkverbindingen wanneer NIBS wordt toegepast, de effecten ervan sterk beïnvloedt. toestand van het corticale gebied dat wordt gestimuleerd, speelt een grote rol bij het bepalen welk specifiek NIBS-effect optreedt. Het niet kennen van de specifieke toestand van een brein bij het stimuleren ervan heeft geleid tot grote variabiliteit en onvoorspelbaarheid in NIBS-effecten. Dus hoewel de variabele toestand van het doelgebied bij elk onderwerp waarschijnlijk een belangrijke bron is van de grote hoeveelheid interindividuele variabiliteit die wordt aangetroffen in TMS- en tDCS-onderzoeken, is er tot nu toe weinig onderzoek gedaan. Dit vormt een enorme uitdaging voor de effectiviteit van NIBS-therapeutische interventies op individuele en precisiegeneeskundige basis, voor het ontwerp en de implementatie van hersenstimulatieonderzoeken en voor de test-hertestbetrouwbaarheid van de gebruikte neurofysiologische en gedragsmetingen (en hun optimalisatie).

Het doel van dit technische ontwikkelingsprotocol is om deze twee fundamentele tekortkomingen in NIBS-onderzoek aan te pakken. Om dit te doen, willen we 1) onderzoeken, binnen veilige grenzen zoals vastgesteld door internationale consensus, de effecten van verschillende sets NIBS-stimulatieparameters op gedrags- en corticale functie, zoals gemeten door gedragsprestaties, elektro-encefalografie (EEG), elektromyografie (EMG ), oogbewegingen en MRI. en 2) om de methodologieën en analytische technieken achter die gedrags- en fysiologische maatregelen te ontwikkelen om hun bruikbaarheid bij het interpreteren van NIBS-effecten te vergroten. Daarnaast zal dit protocol worden gebruikt om nieuwe fellows die naar de Non-Invasive Neuromodulation Unit (NNU) komen te trainen in het gebruik van TMS-technieken. De NNU is uitzonderlijk goed gelegen, zowel qua expertise als qua middelen, om dit protocol uit te voeren. We verwachten dat de informatie die uit deze onderzoeken naar voren komt, ons in staat zal stellen om 1) NIBS-effecten te optimaliseren voor verschillende reeksen stimulatieparameters en hersentoestanden, binnen individuele proefpersonen, en in termen van test-hertestbetrouwbaarheid, 2) om pilootgegevens te verzamelen bij gezonde vrijwilligers om de haalbaarheid vast te stellen en voor poweranalyse voor toekomstige patiëntgerichte hypothesegestuurde protocollen, en 3) om nieuwe fellows te trainen in het gebruik van deze verschillende methoden.

We stellen specifiek voor om dit ontwikkelingsprotocol te starten met vijf substudies die de NIBS-gebieden bestrijken die verder onderzoek nodig hebben, waarbij stimulusintensiteit, stimulustiming en -frequentie, stimulustargeting en methoden voor het beheersen van de hersenstatus worden onderzocht. Deze verkenningen zullen een nuttig eerste uitstapje naar de NIBS-parameterruimte opleveren, en zullen bovendien helpen bij het ontwikkelen van middelen om TMS effectiever te doseren buiten de motorische cortex en de variabiliteit in TMS-effecten te verminderen, om nieuwe methoden voor het richten van TMS te testen, om het nut van EEG te ontwikkelen. in TMS, en om de relatie tussen TMS-timing en endogene oscillaties te begrijpen.

Het protocol bestaat uit de onderstaande deelonderzoeken:

Deelstudie 1 (Gebruik van TMS-evoked potential (TEP) om TMS buiten de motorische cortex te doseren)

Deze studie heeft tot doel een verkenning te starten van de haalbaarheid van het gebruik van EEG om de respons op enkele pulsen van TMS over verschillende corticale hersengebieden te evalueren, als een nieuwe methode om de dosis TMS op een plaatsspecifieke manier te individualiseren. De lokale corticale respons vertegenwoordigt een opgewekte golf van neuronale activiteit in de onmiddellijke nabijheid van de stimulerende spoel en zou een bruikbare doseringsmaatregel kunnen zijn buiten de motorcortex. In deze eerste stap onderzoeken we op twee corticale locaties (motorische cortex en occipitale visuele cortex) de relatie tussen door TMS opgewekte potentialen en functionele opgewekte reacties (EP-leden van de motorische cortex, visuele discriminatie in de visuele cortex) en met fMRI BOLD-respons op TMS op verschillende intensiteiten toegepast op beide corticale locaties.

Deelstudie 2 (De waarde van modellering van elektrische velden in TMS-lokalisatie)

De onderzoeksvraag voor dit deelonderzoek luidt als volgt: Verhoogt het opnemen van elektrische veldmodellering in TMS-targeting de effectiviteit van TMS?

Het algemene doel is om een ​​elektrisch veld geleide spoelplaatsingsmethode te vergelijken met (f)MRI-geleide en scalp-geleide NIBS-richtbenaderingen. Door de laatste voorwaarde op te nemen, kan het subonderzoek bovendien het enige onderzoek behandelen dat op de hoofdhuid gebaseerde en op fMRI gebaseerde targeting vergeleek (Sack et al., 2009). De zak et al. studie was ontworpen als tussen groepen, met behulp van zeer kleine N's (van 5): het NIBS-veld zou veel baat hebben bij een replicatie met een grotere groep en een ontwerp binnen de proefpersonen. In deze eerste substudie zullen we de effectiviteit testen van drie E-field-modelleringsbenaderingen voor TMS-targeting, met de bedoeling om in een volgende substudie de beste methode te gebruiken om TMS-targetingmethoden te vergelijken.

Substudie 3 (Controleren van lopende corticale toestand tijdens NIBS met neurofeedback)

De onderzoeksvraag voor dit deelonderzoek luidt als volgt: Leidt het beheersen van hersentoestanden met behulp van neurofeedback tot grotere intra- en interindividuele variabiliteit in reacties op TMS?

Deze studie heeft tot doel het gebruik van neurofeedback te onderzoeken om de hersentoestand te beheersen, met behulp van EEG om de corticale respons op enkele pulsen van TMS te evalueren, terwijl proefpersonen de elektrofysiologische toestand van hun hersenen beheersen.

Deelstudie 4 (cTMS EEG gebruiken om het mechanisme te begrijpen en theta-burst-stimulatie (TBS) te optimaliseren)

De onderzoeksvraag voor dit deelonderzoek is als volgt: Wat zijn de effecten van TBS op EMG bij verschillende golfvormen van TMS-pulsen?

In deze substudie willen we parametrisch de effecten van intertrial interval op TBS-respons onderzoeken en de flexibele controle van pulsparameters gebruiken met behulp van het cTMS-apparaat (Rogue Research Inc., Canada) om de effecten van TBS te onderzoeken.

Substudie 5 (met TMS als sonde van het fronto-striatale netwerk, een sleutelcircuit dat betrokken is bij beloningsverwerking)

We proberen vast te stellen of TMS op een dosisafhankelijke manier transynaptisch een gericht subcorticaal gebied kan bereiken dat te ver weg is voor directe effectieve stimulatie. Concreet zullen we testen of TMS, afgegeven aan de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) of het pre-supplementaire motorgebied (pre-SMA), leidt tot veranderingen in activering van het striatum, op een dosisafhankelijke manier. Deze hypothese zal worden getest met de perturbatiebeeldvormingsprocedure van TMS/fMRI-interleaving, d.w.z. terwijl deelnemers TMS ontvangen tijdens zowel rusttoestand als taakgebaseerde fMRI.

Studie Bevolking

Tot 180 gezonde vrijwilligers van 18 jaar en ouder. Het aantal is de som van de aangevraagde deelnemers (N=25) in de 4 deelonderzoeken, met nog eens 25 bij een verwacht uitvalpercentage van 20%.

Ontwerp

Gezonde volwassen vrijwilligers zullen meestal deelnemen met behulp van een ontwerp met herhaalde metingen, gezien de doelen van het onderzoeken van parametrische NIBS-effecten en het vaststellen van de betrouwbaarheid van die effecten, hoewel ontwerpen tussen groepen in sommige gevallen vereist kunnen zijn (bijvoorbeeld wanneer er sprake is van leren). De experimenten zullen in twee fasen worden uitgevoerd: fase I omvat screening en baselineprocedures en fase II zijn de experimentele NIBS-sessies. Fase I omvat toestemming en screening. Het omvat over het algemeen een MRI-sessie vanwege de noodzaak van ten minste een structurele MRI die moet worden gebruikt voor neuronavigatie bij NIBS-targeting. Fase I kan ook een introductie en training in een of andere gedragstaak of -taken omvatten, evenals basismetingen van EEG en EMG , naar behoefte. In fase II zullen de experimentele NIBS-sessies worden uitgevoerd met elke deelnemer. Het aantal sessies zal variabel zijn, in het algemeen tussen 1 en 4, die elk ongeveer 1-3 uur duren, afhankelijk van de oriënterende vraag. NIBS kan worden gegeven in combinatie met EEG, EMG en/of fMRI, gelijktijdig of vooraf. De NIBS-stimulatieparameters zullen nooit het veilige bereik overschrijden, zoals vastgesteld in internationale consensusveiligheidsrapporten. Experimentele controlevergelijkingen kunnen zijn tussen nep- en actieve NIBS, en/of in het laatste geval NIBS zijn naar verschillende hoofdhuidlocaties of op verschillende tijdstippen, of in het geval van parametrische studies, verschillende waarden van de parameter in kwestie.

De ervaring op het gebied van NIBS in de afgelopen drie decennia biedt geen bewijs dat er een bovengrens is aan het aantal NIBS-sessies waaraan een individu veilig kan deelnemen. Deze conclusie is voornamelijk gebaseerd op de vele duizenden personen die een TMS-behandeling voor depressie hebben ondergaan volgens de door de FDA goedgekeurde etikettering, waarbij zes weken dagelijkse doordeweekse behandeling (30 sessies met 3000 pulsen rTMS per sessie) wordt gegeven, zonder nieuwe, onverwachte bijwerkingen gemeld. De hoeveelheid deelname zal dus slechts op twee manieren worden beperkt: ten eerste nemen proefpersonen deel aan één experimentele sessie per dag. Een enkele sessie, die over het algemeen 1 tot 3 uur duurt, mag niet langer dan 8 uur duren om het initiële testparadigma mogelijk te maken, gevolgd door hertesten of het later op de dag uitvoeren van andere onderdelen van hetzelfde subonderzoek, met passende rustpauzes en maaltijdpauzes tijdens lange sessies. Ten tweede kunnen proefpersonen slechts aan één deelonderzoek tegelijk deelnemen.

Uitkomstmaten:

Deelstudie 1: MEP- en TEP-amplituden en latenties; fMRI BOLD verandert; visuele discriminatiedrempel

Substudie 2: Pre-post verandering in gedragsprestaties (RT en nauwkeurigheid) en in pariëtale fMRI BOLD-respons onder verschillende omstandigheden.

Deelstudie 3: Individuele en groepsgemiddelde amplitudes en latenties van TEP's.

Deelstudie 4: Amplitude en latentie van MEP.

Deelstudie 5: verandering in fMRI BOLD-respons in het striatum als gevolg van oppervlaktecorticale TMS.