Desenvolvimento de Técnicas de Estimulação Cerebral Não Invasiva

Objetivos

A estimulação cerebral não invasiva (NIBS) por meios magnéticos e elétricos, por meio do uso da estimulação magnética transcraniana (EMT) e da estimulação transcraniana por corrente direta e alternada (tDCS e tACS, respectivamente), tem se mostrado uma ferramenta versátil na investigação da organização cortical e função, e tem mostrado grande potencial como meio de diagnosticar e tratar doenças psiquiátricas e neurológicas. Infelizmente, esta pesquisa foi retardada devido a dois problemas fundamentais que afetam diretamente a utilidade do NIBS. Primeiro, o espaço de parâmetros usados ​​para produzir NIBS é imensamente grande e pouco explorado. Tais parâmetros incluem intensidade da estimulação, forma e duração da onda de pulso, número e tempo dos pulsos (que por sua vez podem envolver trens de pulsos: sua frequência, duração, número e intervalos entre trens), a forma do campo magnético ou elétrico produzido ( para TMS, significando o tipo de bobina usada, sua posição e orientação (com três graus de liberdade para uma bobina em forma de oito), e para tDCS e tACS, os números, tamanhos e posicionamentos dos eletrodos) e, para criar longos efeitos duradouros, o número e o tempo das sessões de NIBS. Diferenças - muitas vezes até mesmo diferenças muito pequenas - nos valores particulares de qualquer um desses parâmetros demonstraram ter um impacto significativo no tamanho e na duração dos efeitos do NIBS e, no entanto, pouco se sabe. A exploração paramétrica foi abordada apenas de forma limitada no campo e principalmente apenas no córtex motor. Em segundo lugar, a interação de qualquer conjunto de parâmetros NIBS com qualquer cérebro individual é mal compreendida, e isso levou a uma eficácia imprevisível e a uma grande quantidade de variabilidade interindividual nos estudos NIBS. O cérebro humano está sempre em um estado complexo e dinâmico de mudança, e tornou-se cada vez mais claro que o estado de uma região cortical e suas conexões de rede associadas quando o NIBS é aplicado influencia fortemente seus efeitos. O estado da região cortical que está sendo estimulada desempenha um grande papel na determinação de qual efeito NIBS específico ocorre. Não conhecer o estado particular de um cérebro ao estimulá-lo levou a uma ampla variabilidade e imprevisibilidade nos efeitos do NIBS. Assim, embora o estado variável da região-alvo em cada sujeito seja provavelmente uma fonte importante da grande quantidade de variabilidade interindividual encontrada nos estudos de TMS e tDCS, pouca pesquisa foi realizada até agora. Isso representa um enorme desafio para a eficácia das intervenções terapêuticas NIBS em uma base individual e de medicina de precisão, para o design e implementação de estudos de estimulação cerebral e para a confiabilidade teste-reteste das medidas neurofisiológicas e comportamentais usadas (e sua otimização).

O objetivo deste protocolo de desenvolvimento técnico é abordar essas duas deficiências fundamentais na pesquisa NIBS. Para tanto, gostaríamos de 1) explorar, dentro dos limites seguros estabelecidos pelo consenso internacional, os efeitos de diferentes conjuntos de parâmetros de estimulação NIBS sobre a função comportamental e cortical, conforme medido pelo desempenho comportamental, eletroencefalografia (EEG), eletromiografia (EMG ), movimentos oculares e ressonância magnética. e, 2) desenvolver as metodologias e técnicas analíticas subjacentes a essas medidas comportamentais e fisiológicas de forma a aumentar a sua utilidade na interpretação dos efeitos do NIBS. Além disso, este protocolo será usado para treinar novos companheiros que chegam à Unidade de Neuromodulação Não Invasiva (NNU) no uso de técnicas TMS. O NNU está excepcionalmente bem situado, tanto em termos de experiência como de recursos, para realizar este protocolo. Esperamos que as informações resultantes desses estudos nos permitam 1) otimizar os efeitos do NIBS em intervalos de parâmetros de estimulação e estados cerebrais, em indivíduos individuais e em termos de confiabilidade teste-reteste, 2) coletar dados piloto em voluntários saudáveis ​​para estabelecer a viabilidade e para análise de poder para futuros protocolos baseados em hipóteses orientados para o paciente e 3) para treinar novos companheiros no uso desses diferentes métodos.

Propomos especificamente iniciar este protocolo de desenvolvimento com cinco subestudos que abrangem as áreas NIBS que precisam de mais pesquisas, examinando a intensidade do estímulo, o tempo e a frequência do estímulo, o direcionamento do estímulo e os métodos para controlar o estado do cérebro. Essas explorações fornecerão uma incursão inicial útil no espaço de parâmetros do NIBS e, além disso, ajudarão a desenvolver meios para dosar mais efetivamente o TMS fora do córtex motor e reduzir a variabilidade nos efeitos do TMS, para testar novos métodos de direcionamento do TMS, para desenvolver a utilidade do EEG em TMS, e entender a relação entre o tempo TMS e as oscilações endógenas.

O protocolo consiste nos subestudos abaixo:

Subestudo 1 (usando potencial evocado por TMS (TEP) para dosar TMS fora do córtex motor)

Este estudo tem como objetivo iniciar uma exploração da viabilidade do uso do EEG para avaliar a resposta a pulsos únicos de TMS em diferentes áreas corticais do cérebro, como um novo método de individualizar a dose de TMS de maneira específica do local. A resposta cortical local representa uma onda evocada de atividade neuronal na vizinhança imediata da bobina estimulante e pode fornecer uma medida de dosagem útil fora do córtex motor. Nesta primeira etapa, em dois locais corticais (córtex motor e córtex visual occipital), exploramos a relação dos potenciais evocados de TMS com respostas evocadas funcionais (MEPs do córtex motor, discriminação visual no córtex visual) e com resposta de fMRI BOLD a TMS em diferentes intensidades aplicadas a ambos os locais corticais.

Subestudo 2 (O valor da modelagem de campo elétrico na localização TMS)

A questão do estudo para este subestudo é a seguinte: a inclusão da modelagem de campo elétrico no direcionamento do TMS aumenta a eficácia do TMS?

O objetivo geral é comparar um método de colocação de bobina guiada por campo elétrico com abordagens de direcionamento de NIBS guiadas por (f)MRI e guiadas pelo couro cabeludo. A inclusão da última condição também permite que o subestudo aborde o único estudo que comparou o direcionamento baseado no couro cabeludo e baseado em fMRI (Sack et al., 2009). The Sack e cols. O estudo foi projetado entre grupos, usando Ns muito pequenos (de 5): o campo NIBS se beneficiaria muito de uma replicação com um grupo maior e um design intrassujeitos. Neste primeiro subestudo, testaremos a eficácia de três abordagens de modelagem de campo E para o direcionamento de TMS, com a intenção de usar o melhor método em um subestudo subsequente para comparar os métodos de direcionamento de TMS.

Subestudo 3 (Controlando o estado cortical em andamento durante NIBS com neurofeedback)

A questão do estudo para este subestudo é a seguinte: o controle dos estados cerebrais usando neurofeedback resulta em maior variabilidade intra e interindividual nas respostas ao TMS?

Este estudo visa explorar o uso de neurofeedback para controlar o estado cerebral, usando EEG para avaliar a resposta cortical a pulsos únicos de TMS enquanto os indivíduos controlam o estado eletrofisiológico de seu cérebro.

Subestudo 4 (Usando cTMS EEG para entender o mecanismo e otimizar a estimulação theta-burst (TBS))

A questão do estudo para este subestudo é a seguinte: Quais são os efeitos do TBS no EMG em diferentes formas de onda dos pulsos do TMS?

Neste subestudo, pretendemos examinar parametricamente os efeitos do intervalo entre as tentativas na resposta do TBS e aproveitar o controle flexível dos parâmetros de pulso usando o dispositivo cTMS (Rogue Research Inc., Canadá) para investigar os efeitos do TBS.

Subestudo 5 (usando TMS como uma sonda da rede fronto-estriatal, um circuito chave implicado no processamento de recompensa)

Procuramos estabelecer se o TMS pode atingir, de forma dose-dependente, uma região subcortical alvo transinapticamente que está muito distante para uma estimulação direta efetiva. Especificamente, testaremos se o TMS, entregue ao córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) ou à área motora pré-suplementar (pré-SMA), resulta em alterações na ativação do corpo estriado, de maneira dose-dependente. Esta hipótese será testada com o procedimento de imagem de perturbação de intercalação TMS/fMRI, ou seja, enquanto os participantes recebem TMS durante o estado de repouso e fMRI baseado em tarefa.

População do Estudo

Até 180 voluntários saudáveis, com 18 anos ou mais. O número é a soma dos participantes solicitados (N=25) nos 4 subestudos, com 25 adicionais devido a uma taxa de desistência antecipada de 20%.

Projeto

Voluntários adultos saudáveis ​​participarão normalmente usando design de medidas repetidas, dados os objetivos de explorar efeitos paramétricos NIBS e estabelecer confiabilidade nesses efeitos, embora designs entre grupos possam ser necessários em alguns casos (por exemplo, quando o aprendizado está envolvido). Os experimentos serão realizados em duas fases: com a Fase I envolvendo triagem e procedimentos de linha de base e a Fase II sendo as sessões experimentais de NIBS. A Fase I incluirá consentimento e triagem. Geralmente incluirá uma sessão de ressonância magnética devido à necessidade de pelo menos uma ressonância magnética estrutural a ser usada para neuronavegação na segmentação de NIBS A fase I também pode incluir introdução e treinamento em algumas tarefas ou tarefas comportamentais, bem como medidas de linha de base de EEG e EMG , como necessário. Na Fase II serão realizadas as sessões experimentais de NIBS com cada participante. O número de sessões será variável, em geral entre 1 e 4, com duração de cerca de 1-3 horas cada, dependendo da questão exploratória. O NIBS pode ser administrado em conjunto com EEG, EMG e/ou fMRI, simultaneamente ou de maneira pré-pós. Os parâmetros de estimulação NIBS nunca excederão os intervalos seguros, conforme estabelecido em relatórios de segurança de consenso internacional. As comparações experimentais de controle podem ser entre NIBS simulado e ativo, e/ou no último caso sendo NIBS para diferentes locais do couro cabeludo ou em diferentes momentos, ou no caso de estudos paramétricos, valores diferentes do parâmetro em questão.

A experiência no campo NIBS nas últimas três décadas não fornece evidências de que haja um limite máximo para o número de sessões NIBS em que um indivíduo pode participar com segurança. Esta conclusão baseia-se principalmente nos muitos milhares de indivíduos que receberam tratamento com TMS para depressão de acordo com a rotulagem aprovada pela FDA, no qual seis semanas de tratamento diário durante a semana (30 sessões envolvendo 3.000 pulsos de rTMS por sessão) são fornecidas, sem novos eventos adversos inesperados relatados. Assim, a quantidade de participação será limitada apenas de duas maneiras: primeiro, os sujeitos participam de uma sessão experimental por dia. Uma única sessão, que geralmente dura entre 1-3 horas, pode durar não mais que 8 horas para permitir o paradigma de teste inicial seguido por retestes ou a realização de outros componentes do mesmo subestudo no final do dia, com pausas de descanso e pausas para refeições apropriadas durante longas sessões. Em segundo lugar, os sujeitos podem participar de apenas um subestudo por vez.

Medidas de resultado:

Subestudo 1: amplitudes e latências de MEP e TEP; alterações fMRI BOLD; limiar de discriminação visual

Subestudo 2: Mudança pré-pós no desempenho comportamental (RT e precisão) e na resposta parietal fMRI BOLD em todas as condições.

Subestudo 3: Amplitudes e latências médias individuais e em grupo de TEPs.

Subestudo 4: Amplitude e latência de MEP.

Subestudo 5: alteração na resposta de fMRI BOLD no corpo estriado como resultado de TMS cortical de superfície.