Ei-invasiivisten aivostimulaatiotekniikoiden kehittäminen

Tavoitteet

Noninvasiivinen aivojen stimulaatio (NIBS), jossa käytetään magneettisia ja sähköisiä keinoja, käyttämällä transkraniaalista magneettistimulaatiota (TMS) ja transkraniaalista tasa- ja vaihtovirtastimulaatiota (tDCS ja tACS, vastaavasti), on osoittautunut monipuoliseksi työkaluksi aivokuoren organisoitumisen ja organisoitumisen tutkimuksessa. ja se on osoittanut suurta potentiaalia psykiatristen ja neurologisten sairauksien diagnosoinnissa ja hoidossa. Valitettavasti tämä tutkimus on hidastunut kahden perusongelman vuoksi, jotka vaikuttavat suoraan NIBS:n ​​hyödyllisyyteen. Ensinnäkin NIBS:n ​​tuottamiseen käytetty parametritila on valtavan suuri ja sitä on tuskin tutkittu. Tällaisia ​​parametreja ovat stimulaation intensiteetti, pulssiaallon muoto ja kesto, pulssien lukumäärä ja ajoitus (joihin puolestaan ​​voi liittyä pulssijonoja: niiden taajuus, kesto, lukumäärä ja jaksojen väliset intervallit), tuotetun magneetti- tai sähkökentän muoto ( TMS:lle, joka tarkoittaa käytetyn kelan tyyppiä, sen sijaintia ja suuntausta (kolme vapausastetta kahdeksaslukuiselle kelalle), ja tDCS:lle ja tACS:lle elektrodien lukumäärää, kokoa ja sijoittelua) ja pitkän kelan luomiseen. pysyviä vaikutuksia, NIBS-istuntojen lukumäärää ja ajoitusta. Eroilla - usein jopa hyvin pienillä eroilla - minkä tahansa näiden parametrien erityisarvoissa on osoitettu olevan merkittävä vaikutus NIBS-vaikutusten kokoon ja kestoon, mutta silti tiedetään vähän. Parametrista tutkimusta on käsitelty kentällä vain rajoitetusti ja ensisijaisesti vain motorisessa aivokuoressa. Toiseksi minkä tahansa NIBS-parametrijoukon vuorovaikutusta yksittäisten aivojen kanssa ymmärretään huonosti, ja tämä on johtanut arvaamattomaan tehokkuuteen ja suureen määrään yksilöiden välistä vaihtelua NIBS-tutkimuksissa. Ihmisen aivot ovat aina monimutkaisessa, dynaamisessa muutostilassa, ja on tullut yhä selvemmäksi, että aivokuoren alueen tila ja siihen liittyvät verkkoyhteydet NIBS:ää käytettäessä vaikuttavat voimakkaasti sen vaikutuksiin. Nyt on paljon todisteita siitä, miten stimuloitavan aivokuoren alueen tilalla on suuri rooli määritettäessä, mikä spesifinen NIBS-vaikutus esiintyy. Aivojen tietyn tilan tuntematta jättäminen niitä stimuloitaessa on johtanut laajaan vaihteluun ja arvaamattomuuteen NIBS-vaikutuksissa. Siten vaikka kunkin kohteen kohdealueen vaihteleva tila on todennäköisesti tärkeä lähde TMS- ja tDCS-tutkimuksissa löydetylle suurelle yksilöiden väliselle vaihtelulle, tutkimusta on tehty vain vähän. Tämä asettaa valtavan haasteen NIBS-terapeuttisten interventioiden tehokkuudelle yksilöllisesti ja täsmälääketieteellisesti, aivostimulaatiotutkimusten suunnittelulle ja toteuttamiselle sekä käytettyjen neurofysiologisten ja käyttäytymiseen liittyvien toimenpiteiden (ja niiden optimoinnin) testaamisen ja uudelleentestauksen luotettavuudelle.

Tämän teknisen kehitysprotokollan tarkoituksena on korjata nämä kaksi NIBS-tutkimuksen perustavaa laatua olevaa puutetta. Tätä varten haluaisimme 1) tutkia kansainvälisen konsensuksen vahvistamien turvallisten rajojen puitteissa erilaisten NIBS-stimulaatioparametrien vaikutuksia käyttäytymiseen ja aivokuoren toimintaan, mitattuna käyttäytymissuorituskyvyllä, elektroenkefalografialla (EEG), elektromyografialla (EMG) ), silmien liikkeet ja MRI. ja 2) kehittää näiden käyttäytymis- ja fysiologisten mittareiden taustalla olevia metodologioita ja analyyttisiä tekniikoita lisätäkseen niiden käyttökelpoisuutta NIBS-vaikutusten tulkinnassa. Lisäksi tätä protokollaa käytetään kouluttamaan uusia stipendiaatteja, jotka tulevat Non-invasiiviseen neuromodulaatioyksikköön (NNU) käyttämään TMS-tekniikoita. NNU:lla on sekä asiantuntemuksen että resurssien osalta poikkeuksellisen hyvät mahdollisuudet suorittaa tämä protokolla. Odotamme, että näistä tutkimuksista saadun tiedon avulla voimme 1) optimoida NIBS-vaikutukset eri stimulaatioparametrien ja aivojen tilojen välillä yksittäisten koehenkilöiden sisällä sekä testien ja uudelleentestien luotettavuuden kannalta, 2) kerätä pilottitietoja terveistä vapaaehtoisista toteuttamiskelpoisuuden määrittämiseksi. ja tehoanalyysiin tulevia potilaslähtöisiä hypoteesilähtöisiä protokollia varten ja 3) kouluttaa uusia stipendiaatteja näiden eri menetelmien käyttöön.

Ehdotamme erityisesti tämän kehitysprotokollan aloittamista viidellä alatutkimuksella, jotka kattavat lisätutkimuksen tarpeessa olevat NIBS-alueet, jotka tutkivat ärsykkeen intensiteettiä, ärsykkeen ajoitusta ja taajuutta, ärsykkeen kohdistusta ja menetelmiä aivojen tilan hallintaan. Nämä tutkimukset tarjoavat hyödyllisen aloitusmatkan NIBS-parametriavaruuteen ja auttavat lisäksi kehittämään keinoja TMS:n annostelemiseksi tehokkaammin motorisen aivokuoren ulkopuolelle ja vähentämään TMS-vaikutusten vaihtelua, testaamaan uusia TMS-kohdistusmenetelmiä ja kehittämään EEG:n hyödyllisyyttä. TMS:ssä ja ymmärtää TMS-ajoituksen ja endogeenisten värähtelyjen suhdetta.

Protokolla koostuu seuraavista alatutkimuksista:

Alatutkimus 1 (TMS:n aiheuttaman potentiaalin (TEP) käyttäminen TMS:n annostelemiseen motorisen aivokuoren ulkopuolelle)

Tällä tutkimuksella pyritään aloittamaan EEG:n käyttökelpoisuus arvioida vastetta yksittäisiin TMS-pulsseihin eri aivokuoren alueilla uudenlaisena menetelmänä TMS-annoksen yksilöimiseksi paikkakohtaisella tavalla. Paikallinen aivokuoren vaste edustaa hermosolujen aktiivisuuden herätettyä aaltoa stimuloivan kierukan välittömässä läheisyydessä ja voisi tarjota käyttökelpoisen annostelutoimenpiteen motorisen aivokuoren ulkopuolella. Tässä ensimmäisessä vaiheessa tutkimme kahdessa aivokuoren sijainnissa (motorinen aivokuori ja takaraivo visuaalinen aivokuori) TMS:n herättämien potentiaalien suhdetta toiminnallisiin herätettyihin vasteisiin (motorisen aivokuoren MEP:t, visuaalinen erottelu näkökuoressa) ja fMRI BOLD -vasteen kanssa TMS:lle eri tilanteissa. intensiteetit, joita sovelletaan molempiin kortikaalisiin kohtiin.

Alatutkimus 2 (Sähkökenttämallinnuksen arvo TMS-lokalisaatiossa)

Tämän osatutkimuksen tutkimuskysymys on seuraava: Lisääkö sähkökenttämallinnuksen sisällyttäminen TMS-kohdistukseen TMS:n tehokkuutta?

Yleisenä tavoitteena on verrata sähkökenttäohjattua kelojen sijoitusmenetelmää (f)MRI-ohjattuihin ja päänahan ohjattuihin NIBS-kohdistusmenetelmiin. Jälkimmäisen ehdon sisällyttäminen mahdollistaa lisäksi, että osatutkimuksessa käsitellään ainoaa tutkimusta, jossa verrattiin päänahan ja fMRI-pohjaista kohdistusta (Sack et al., 2009). The Sack et ai. tutkimus suunniteltiin ryhmien välillä käyttäen hyvin pieniä N:itä (5): NIBS-kenttä hyötyisi suuresti replikaatiosta suuremmalla ryhmällä ja koehenkilöiden sisäisellä suunnittelulla. Tässä ensimmäisessä alatutkimuksessa testaamme kolmen e-kenttämallinnuksen tehokkuutta TMS-kohdistuksessa. Tarkoituksena on käyttää parasta menetelmää myöhemmässä alatutkimuksessa vertaillaksemme TMS-kohdistusmenetelmiä.

Alatutkimus 3 (Aivokuoren jatkuvan tilan hallinta NIBS:n ​​aikana neurofeedbackin avulla)

Tämän alatutkimuksen tutkimuskysymys on seuraava: Onko aivojen tilojen kontrolloiminen neurofeedbackin avulla tuloksena suurempaa sisäistä ja yksilöiden välistä vaihtelua vasteissa TMS:ään?

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia neurofeedbackin käyttöä aivojen tilan säätelyssä käyttämällä EEG:tä arvioimaan aivokuoren vastetta yksittäisiin TMS-pulsseihin samalla, kun koehenkilöt kontrolloivat aivojensa sähköfysiologista tilaa.

Alatutkimus 4 (cTMS EEG:n käyttö mekanismin ymmärtämiseen ja theta-purske-stimulaation (TBS) optimointiin)

Tämän alatutkimuksen tutkimuskysymys on seuraava: Mitkä ovat TBS:n vaikutukset EMG:hen TMS-pulssien eri aaltomuodoissa?

Tässä osatutkimuksessa pyrimme tutkimaan parametrisesti kokeiden välisen aikavälin vaikutuksia TBS-vasteeseen ja hyödyntämään pulssiparametrien joustavaa ohjausta cTMS-laitteella (Rogue Research Inc., Kanada) TBS:n vaikutusten tutkimiseen.

Alatutkimus 5 (käyttäen TMS:ää fronto-striataalisen verkon, avainpiirin, joka liittyy palkkioiden käsittelyyn, mittarina)

Pyrimme selvittämään, voiko TMS saavuttaa annoksesta riippuvalla tavalla transsynaptisesti kohdistetun subkortikaalialueen, joka on liian kaukana tehokkaalle stimulaatiolle suoraan. Tarkemmin sanottuna testaamme, aiheuttaako TMS, joka kuljetetaan dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC) tai esitäydentävälle motoriselle alueelle (pre-SMA), muutoksia aivojuovion aktivaatiossa annoksesta riippuvaisella tavalla. Tätä hypoteesia testataan TMS/fMRI-lomituksella, eli kun osallistujat saavat TMS:ää sekä lepotilan että tehtäväpohjaisen fMRI:n aikana.

Tutkimusväestö

Jopa 180 tervettä vapaaehtoista, vähintään 18-vuotias. Luku on pyydettyjen osallistujien (N=25) summa neljässä osatutkimuksessa, ja lisäksi 25 osallistujalle annetaan oletettu 20 %:n keskeyttämisaste.

Design

Terveet aikuiset vapaaehtoiset osallistuvat tyypillisesti käyttämällä toistuvien mittausten suunnittelua, kun otetaan huomioon parametristen NIBS-vaikutusten tutkiminen ja näiden vaikutusten luotettavuuden varmistaminen, vaikka ryhmien välinen suunnittelu saattaa olla tarpeen joissakin tapauksissa (esim. oppimisen yhteydessä). Kokeet suoritetaan kahdessa vaiheessa: vaihe I sisältää seulonnan ja perusmenetelmät ja vaihe II on kokeelliset NIBS-istunnot. Vaihe I sisältää suostumuksen ja seulonnan. Se sisältää yleensä MRI-istunnon, koska tarvitaan vähintään rakenteellinen MRI, jota käytetään neuronavigaatioon NIBS-kohdistuksessa. Vaihe I voi sisältää myös esittelyn ja koulutuksen johonkin käyttäytymistehtävään tai -tehtäviin sekä EEG:n ja EMG:n perusmittaukset. , tarvittaessa. Vaiheessa II kokeelliset NIBS-istunnot suoritetaan jokaisen osallistujan kanssa. Istuntojen määrä vaihtelee, yleensä välillä 1-4, ja kukin kestää noin 1-3 tuntia tutkivasta kysymyksestä riippuen. NIBS voidaan antaa yhdessä EEG:n, EMG:n ja/tai fMRI:n kanssa joko samanaikaisesti tai ennen postausta. NIBS-stimulaatioparametrit eivät koskaan ylitä turvallisia alueita, kuten kansainvälisissä konsensusturvallisuusraporteissa on todettu. Kokeelliset kontrollivertailut voivat olla vale- ja aktiivisen NIBS:n ​​välillä ja/tai jälkimmäisessä tapauksessa NIBS:ää eri päänahan kohtiin tai eri aikoina, tai parametritutkimusten tapauksessa kyseessä olevan parametrin erilaiset arvot.

Kokemus NIBS-alalta kolmen viime vuosikymmenen ajalta ei anna näyttöä siitä, että NIBS-istuntojen määrälle, johon henkilö voi turvallisesti osallistua, on yläraja. Tämä johtopäätös perustuu ensisijaisesti niihin moniin tuhansiin henkilöihin, jotka ovat saaneet TMS-hoitoa masennukseen FDA:n hyväksymän merkinnän mukaisesti, jossa annetaan kuuden viikon päivittäistä arkipäivähoitoa (30 hoitokertaa, joihin sisältyy 3000 rTMS-pulssia per hoitokerta) ilman mitään uusia, odottamattomia haittatapahtumia. Näin ollen osallistumismäärää rajoitetaan vain kahdella tavalla: ensinnäkin koehenkilöt osallistuvat yhteen kokeelliseen istuntoon päivässä. Yksittäinen istunto, joka kestää yleensä 1-3 tuntia, voi kestää enintään 8 tuntia, jotta voidaan suorittaa ensimmäinen testausparadigma, jota seuraa uusintatestaus tai saman osatutkimuksen muiden osien suorittaminen myöhemmin päivällä sopivin lepotauoilla ja ruokailutauoilla pitkien istuntojen aikana. Toiseksi tutkittavat voivat osallistua vain yhteen osatutkimukseen kerrallaan.

Tulostoimenpiteet:

Alatutkimus 1: MEP- ja TEP-amplitudit ja latenssit; fMRI BOLD muutokset; visuaalisen syrjinnän kynnys

Alatutkimus 2: Pre-post muutos käyttäytymissuorituskyvyssä (RT ja tarkkuus) ja parietaalisessa fMRI BOLD -vasteessa eri olosuhteissa.

Alatutkimus 3: TEP:iden yksilölliset ja ryhmäkeskiarvoiset amplitudit ja latenssit.

Alatutkimus 4: MEP:n amplitudi ja latenssi.

Alatutkimus 5: muutos fMRI BOLD -vasteessa striatumissa pintakuoren TMS:n seurauksena.