Sviluppo di tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva

Obiettivi

La stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) che utilizza mezzi magnetici ed elettrici, attraverso l'uso della stimolazione magnetica transcranica (TMS) e della stimolazione transcranica a corrente continua e alternata (rispettivamente tDCS e tACS), ha dimostrato di essere uno strumento versatile nello studio dell'organizzazione corticale e funzione e ha mostrato un grande potenziale come mezzo per diagnosticare e trattare malattie psichiatriche e neurologiche. Sfortunatamente, questa ricerca è stata rallentata a causa di due problemi fondamentali che hanno un impatto diretto sull'utilità di NIBS. Innanzitutto, lo spazio dei parametri utilizzati per produrre NIBS è immensamente ampio ed è stato appena esplorato. Tali parametri includono l'intensità della stimolazione, la forma e la durata dell'onda dell'impulso, il numero e la tempistica degli impulsi (che a loro volta possono coinvolgere treni di impulsi: la loro frequenza, durata, numero e intervalli intertrain), la forma del campo magnetico o elettrico prodotto ( per TMS, indicando il tipo di bobina utilizzata, la sua posizione e il suo orientamento (con tre gradi di libertà per una bobina a forma di otto), e per tDCS e tACS, i numeri, le dimensioni e i posizionamenti degli elettrodi) e, per la creazione di effetti duraturi, il numero e la tempistica delle sessioni NIBS. È stato dimostrato che le differenze, spesso anche molto piccole, nei valori particolari di uno qualsiasi di questi parametri hanno un impatto significativo sulla dimensione e sulla durata degli effetti NIBS, eppure si sa poco. L'esplorazione parametrica è stata affrontata solo in modo limitato sul campo e principalmente solo nella corteccia motoria. In secondo luogo, l'interazione di qualsiasi insieme di parametri NIBS con qualsiasi singolo cervello è poco conosciuta e ciò ha portato a un'efficacia imprevedibile e a una grande quantità di variabilità interindividuale negli studi NIBS. Il cervello umano è sempre in uno stato di cambiamento complesso e dinamico, ed è diventato sempre più chiaro che lo stato di una regione corticale e delle sue connessioni di rete associate quando viene applicato NIBS influenza fortemente i suoi effetti. Ora ci sono moltissime dimostrazioni di come il lo stato della regione corticale stimolata gioca un ruolo importante nel determinare quale specifico effetto NIBS si verifica. Non conoscere lo stato particolare di un cervello durante la stimolazione ha portato a un'ampia variabilità e imprevedibilità negli effetti NIBS. Pertanto, mentre lo stato variabile della regione target in ciascun soggetto è probabilmente una fonte importante della grande quantità di variabilità interindividuale riscontrata negli studi TMS e tDCS, sono state ancora condotte poche ricerche. Ciò rappresenta un'enorme sfida per l'efficacia degli interventi terapeutici NIBS su base individuale e di medicina di precisione, per la progettazione e l'implementazione di studi di stimolazione cerebrale e per l'affidabilità test-retest delle misure neurofisiologiche e comportamentali utilizzate (e la loro ottimizzazione).

Lo scopo di questo protocollo di sviluppo tecnico è affrontare queste due carenze fondamentali nella ricerca NIBS. Per fare ciò, vorremmo 1) esplorare, entro intervalli di sicurezza stabiliti dal consenso internazionale, gli effetti di diversi set di parametri di stimolazione NIBS sulla funzione comportamentale e corticale, misurati da prestazioni comportamentali, elettroencefalografia (EEG), elettromiografia (EMG ), movimenti oculari e risonanza magnetica. e, 2) sviluppare le metodologie e le tecniche analitiche alla base di tali misure comportamentali e fisiologiche al fine di aumentare la loro utilità nell'interpretazione degli effetti NIBS. Inoltre, questo protocollo sarà utilizzato per addestrare i nuovi borsisti che arrivano all'Unità di Neuromodulazione Non Invasiva (NNU) all'uso delle tecniche TMS. La NNU è eccezionalmente ben posizionata, sia in termini di competenze che di risorse, per eseguire questo protocollo. Prevediamo che le informazioni che emergono da questi studi ci consentiranno di 1) ottimizzare gli effetti NIBS attraverso intervalli di parametri di stimolazione e stati cerebrali, all'interno dei singoli soggetti, e in termini di affidabilità test-retest, 2) raccogliere dati pilota in volontari sani per stabilire la fattibilità e per l'analisi del potere per futuri protocolli guidati da ipotesi orientati al paziente, e 3) per addestrare nuovi borsisti all'uso di questi diversi metodi.

Proponiamo specificamente di iniziare questo protocollo di sviluppo con cinque studi secondari che abbracciano le aree NIBS che necessitano di ulteriori ricerche, esaminando l'intensità dello stimolo, la tempistica e la frequenza dello stimolo, il targeting dello stimolo e i metodi per il controllo dello stato cerebrale. Queste esplorazioni forniranno un'utile incursione iniziale nello spazio dei parametri NIBS e contribuiranno inoltre a sviluppare mezzi per dosare in modo più efficace la TMS al di fuori della corteccia motoria e ridurre la variabilità negli effetti della TMS, per testare nuovi metodi per bersagliare la TMS, per sviluppare l'utilità dell'EEG in TMS e comprendere la relazione tra temporizzazione TMS e oscillazioni endogene.

Il protocollo è costituito dai seguenti sottostudi:

Sottostudio 1 (Utilizzo del potenziale evocato dalla TMS (TEP) per dosare la TMS al di fuori della corteccia motoria)

Questo studio mira a iniziare un'esplorazione della fattibilità dell'utilizzo dell'EEG per valutare la risposta a singoli impulsi di TMS su diverse aree cerebrali corticali, come un nuovo metodo per individuare la dose di TMS in modo sito-specifico. La risposta corticale locale rappresenta un'onda evocata di attività neuronale nelle immediate vicinanze della bobina stimolante e potrebbe fornire un'utile misura di dosaggio al di fuori della corteccia motoria. In questa prima fase, in due sedi corticali (corteccia motoria e corteccia visiva occipitale) esploriamo la relazione dei potenziali evocati della TMS con le risposte evocate funzionali (MEP dalla corteccia motoria, discriminazione visiva nella corteccia visiva) e con la risposta fMRI BOLD alla TMS a diverse intensità applicate a entrambe le posizioni corticali.

Sottostudio 2 (Il valore della modellazione del campo elettrico nella localizzazione TMS)

La domanda di studio per questo sottostudio è la seguente: l'inclusione della modellazione del campo elettrico nel targeting TMS aumenta l'efficacia della TMS?

L'obiettivo generale è confrontare un metodo di posizionamento della bobina guidato dal campo elettrico con approcci di targeting NIBS guidati da (f) MRI e guidati dal cuoio capelluto. L'inclusione di quest'ultima condizione consente inoltre al sottostudio di affrontare l'unico studio che ha confrontato il targeting basato sul cuoio capelluto e basato su fMRI (Sack et al., 2009). Il sacco et al. lo studio è stato progettato come tra gruppi, utilizzando N molto piccoli (di 5): il campo NIBS trarrebbe grande beneficio da una replica con un gruppo più ampio e un design all'interno dei soggetti. In questo primo sottostudio, testeremo l'efficacia di tre approcci di modellazione E-field al targeting TMS, con l'intenzione di utilizzare il metodo migliore in un successivo sottostudio per confrontare i metodi di targeting TMS.

Sottostudio 3 (Controllo dello stato corticale in corso durante NIBS con neurofeedback)

La domanda di studio per questo sottostudio è la seguente: il controllo degli stati cerebrali mediante il neurofeedback comporta una maggiore variabilità intra e interindividuale nelle risposte alla TMS?

Questo studio mira a esplorare l'uso del neurofeedback per controllare lo stato cerebrale, utilizzando l'EEG per valutare la risposta corticale a singoli impulsi di TMS mentre i soggetti controllano lo stato elettrofisiologico del loro cervello.

Sottostudio 4 (Utilizzo di cTMS EEG per comprendere il meccanismo e ottimizzare la stimolazione theta-burst (TBS))

La domanda di studio per questo sottostudio è la seguente: quali sono gli effetti del TBS sull'EMG attraverso le diverse forme d'onda degli impulsi TMS?

In questo sottostudio, miriamo a esaminare parametricamente gli effetti dell'intervallo intertrial sulla risposta TBS e a sfruttare il controllo flessibile dei parametri del polso utilizzando il dispositivo cTMS (Rogue Research Inc., Canada) per studiare gli effetti di TBS.

Sottostudio 5 (utilizzando TMS come sonda della rete fronto-striatale, un circuito chiave implicato nell'elaborazione della ricompensa)

Cerchiamo di stabilire se la TMS può raggiungere, in modo dose-dipendente, una regione subcorticale mirata per via transinaptica che è troppo distante per una stimolazione efficace direttamente. Nello specifico, testeremo se la TMS, erogata alla corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) o all'area motoria pre-supplementare (pre-SMA), determina cambiamenti nell'attivazione dello striato, in modo dose-dipendente. Questa ipotesi sarà testata con la procedura di imaging di perturbazione dell'interleaving TMS/fMRI, cioè mentre i partecipanti ricevono TMS sia durante lo stato di riposo che durante la fMRI basata sul compito.

Popolazione di studio

Fino a 180 volontari sani, dai 18 anni in su. Il numero è la somma dei partecipanti richiesti (N=25) nei 4 sottostudi, con ulteriori 25 dati un tasso di abbandono previsto del 20%.

Disegno

I volontari adulti sani parteciperanno in genere utilizzando la progettazione di misure ripetute, dati gli obiettivi di esplorare gli effetti NIBS parametrici e di stabilire l'affidabilità di tali effetti, sebbene in alcuni casi potrebbero essere richiesti progetti tra gruppi (ad esempio, quando è coinvolto l'apprendimento). Gli esperimenti saranno condotti in due fasi: con la Fase I che coinvolge le procedure di screening e di base e la Fase II sono le sessioni sperimentali NIBS. La fase I includerà il consenso e lo screening. Generalmente includerà una sessione di risonanza magnetica a causa della necessità di almeno una risonanza magnetica strutturale da utilizzare per la neuronavigazione nel targeting NIBS. , come necessario. Nella Fase II verranno eseguite le sessioni sperimentali NIBS con ciascun partecipante. Il numero delle sessioni sarà variabile, in genere tra 1 e 4, della durata di circa 1-3 ore ciascuna, a seconda della domanda esplorativa. La NIBS può essere somministrata insieme a EEG, EMG e/o fMRI, simultaneamente o in modalità pre-post. I parametri di stimolazione NIBS non supereranno mai gli intervalli di sicurezza, come stabilito nei rapporti internazionali sulla sicurezza di consenso. I confronti di controllo sperimentali possono essere tra NIBS fittizi e attivi, e/o in quest'ultimo caso essere NIBS in diverse posizioni del cuoio capelluto o in tempi diversi, o nel caso di studi parametrici, valori differenti del parametro in questione.

L'esperienza nel campo NIBS negli ultimi tre decenni non fornisce alcuna prova che esista un limite massimo al numero di sessioni NIBS a cui un individuo può partecipare in sicurezza. Questa conclusione si basa principalmente sulle molte migliaia di individui che hanno ricevuto un trattamento TMS per la depressione secondo l'etichettatura approvata dalla FDA, in cui sono fornite sei settimane di trattamento giornaliero nei giorni feriali (30 sessioni che comportano 3000 impulsi di rTMS per sessione), senza nuovi eventi avversi inattesi segnalati. Pertanto, la quantità di partecipazione sarà limitata solo in due modi: in primo luogo, i soggetti partecipano a una sessione sperimentale al giorno. Una singola sessione, che generalmente dura tra 1 e 3 ore, può durare non più di 8 ore per consentire il paradigma di test iniziale seguito da test ripetuti o dall'esecuzione di altri componenti dello stesso sottostudio nel corso della giornata, con pause di riposo e pause pasto appropriate durante lunghe sessioni. In secondo luogo, i soggetti possono partecipare a un solo sottostudio alla volta.

Misure di risultato:

Sottostudio 1: ampiezze e latenze MEP e TEP; modifiche fMRI BOLD; soglia di discriminazione visiva

Sottostudio 2: cambiamento pre-post delle prestazioni comportamentali (RT e accuratezza) e della risposta fMRI BOLD parietale in tutte le condizioni.

Sottostudio 3: Ampiezza e latenza media individuale e di gruppo dei TEP.

Sottostudio 4: Ampiezza e latenza di MEP.

Sottostudio 5: cambiamento nella risposta fMRI BOLD nello striato come risultato della TMS corticale di superficie.