Udvikling af ikke-invasive hjernestimuleringsteknikker

Mål

Non-invasiv hjernestimulation (NIBS) ved hjælp af magnetiske og elektriske midler, gennem brug af transkraniel magnetisk stimulation (TMS) og transkraniel direkte- og vekselstrømsstimulering (henholdsvis tDCS og tACS), har vist sig at være et alsidigt værktøj til undersøgelse af cortical organisering og funktion, og har vist et stort potentiale som et middel til at diagnosticere og behandle psykiatrisk og neurologisk sygdom. Desværre er denne forskning blevet bremset på grund af to grundlæggende problemer, der direkte påvirker anvendeligheden af ​​NIBS. For det første er rummet af parametre, der bruges til at producere NIBS, enormt stort og er knap blevet udforsket. Sådanne parametre omfatter stimuleringsintensitet, pulsbølgeform og -varighed, antal og timing af pulser (som igen kan involvere pulstog: deres frekvens, varighed, antal og mellemtogsintervaller), formen af ​​det producerede magnetiske eller elektriske felt ( for TMS, hvilket betyder den anvendte spoletype, dens position og dens orientering (med tre frihedsgrader for en ottetals spole), og for tDCS og tACS, antallet, størrelser og placeringer af elektroder), og til at skabe lang- varige effekter, antallet og timingen af ​​NIBS-sessioner. Forskelle - ofte endog meget små forskelle - i de særlige værdier af nogen af ​​disse parametre har vist sig at have betydelig indvirkning på størrelsen og varigheden af ​​NIBS-effekter, og alligevel er lidt kendt. Parametrisk udforskning er kun blevet behandlet i begrænset omfang i felten, og primært kun i motorisk cortex. For det andet er interaktionen af ​​ethvert sæt NIBS-parametre med enhver individuel hjerne dårligt forstået, og dette har ført til uforudsigelig effekt og en stor mængde inter-individuel variabilitet i NIBS-studier. Den menneskelige hjerne er altid i en kompleks, dynamisk forandringstilstand, og det er blevet mere og mere klart, at tilstanden af ​​en kortikal region og dens tilknyttede netværksforbindelser, når NIBS anvendes, i høj grad påvirker dens virkninger. Der er nu rigtig mange demonstrationer af, hvordan tilstanden af ​​den kortikale region, der stimuleres, spiller en stor rolle i bestemmelsen af, hvilken specifik NIBS-effekt der opstår. Ikke at kende den særlige tilstand af en hjerne, når den stimuleres, har ført til stor variation og uforudsigelighed i NIBS-effekter. Mens den variable tilstand af målregionen i hvert individ sandsynligvis er en vigtig kilde til den store mængde interindividuel variabilitet, der findes i TMS- og tDCS-undersøgelser, er der endnu ikke udført meget forskning. Dette udgør en stor udfordring for effektiviteten af ​​NIBS terapeutiske interventioner på individuel og præcisionsmedicinsk basis, til design og implementering af hjernestimuleringsundersøgelser og for test-gentest-pålideligheden af ​​de anvendte neurofysiologiske og adfærdsmæssige målinger (og deres optimering).

Formålet med denne tekniske udviklingsprotokol er at løse disse to grundlæggende mangler i NIBS-forskning. For at gøre dette vil vi gerne 1) undersøge, inden for sikre områder som etableret ved international konsensus, virkningerne af forskellige sæt af NIBS-stimuleringsparametre på adfærds- og kortikal funktion, målt ved adfærdsmæssig ydeevne, elektroencefalografi (EEG), elektromyografi (EMG). ), øjenbevægelser og MR. og 2) at udvikle metoderne og analytiske teknikker bag disse adfærdsmæssige og fysiologiske foranstaltninger for at øge deres anvendelighed til at fortolke NIBS-effekter. Derudover vil denne protokol blive brugt til at træne nye fellows, der kommer til Non-invasive Neuromodulation Unit (NNU) i brugen af ​​TMS-teknikker. NNU er usædvanligt godt placeret, både hvad angår ekspertise og ressourcer, til at udføre denne protokol. Vi forventer, at information fra disse undersøgelser vil gøre det muligt for os at 1) optimere NIBS-effekter på tværs af intervaller af stimuleringsparametre og hjernetilstande, inden for individuelle forsøgspersoner, og hvad angår test-gentest reliabilitet, 2) at indsamle pilotdata hos raske frivillige for at etablere gennemførlighed og til magtanalyse til fremtidige patientorienterede hypotese-drevne protokoller, og 3) at træne nye fellows i brugen af ​​disse forskellige metoder.

Vi foreslår specifikt at begynde denne udviklingsprotokol med fem delstudier, der spænder over de NIBS-områder, der har behov for yderligere forskning, og undersøger stimulusintensitet, stimulus timing og frekvens, stimulusmålretning og metoder til styring af hjernetilstand. Disse udforskninger vil give et nyttigt indledende indblik i NIBS-parameterrummet og vil desuden hjælpe med at udvikle midler til mere effektivt at dosere TMS uden for motorisk cortex og reducere variabiliteten i TMS-effekter, for at teste nye metoder til at målrette TMS, for at udvikle anvendeligheden af ​​EEG i TMS, og at forstå forholdet mellem TMS-timing og endogene svingninger.

Protokollen består af nedenstående delstudier:

Delstudie 1 (Brug af TMS-fremkaldt potentiale (TEP) til at dosere TMS uden for den motoriske cortex)

Denne undersøgelse har til formål at begynde en udforskning af gennemførligheden af ​​at bruge EEG til at evaluere responsen på enkelte pulser af TMS over forskellige kortikale hjerneområder, som en ny metode til at individualisere dosis af TMS på en stedspecifik måde. Den lokale kortikale respons repræsenterer en fremkaldt bølge af neuronal aktivitet i umiddelbar nærhed af den stimulerende spiral og kunne give et nyttigt doseringsmål uden for den motoriske cortex. I dette første trin udforsker vi på to kortikale steder (motorisk cortex og occipital visuel cortex) forholdet mellem TMS-fremkaldte potentialer med funktionelle fremkaldte responser (MEP'er fra motorisk cortex, visuel diskrimination i visuel cortex) og med fMRI BOLD-respons på TMS ved forskellige intensiteter anvendt på begge kortikale steder.

Delstudie 2 (Værdien af ​​elektrisk feltmodellering i TMS lokalisering)

Studiespørgsmålet for denne delundersøgelse er som følger: Øger inklusion af elektrisk feltmodellering til TMS-målretning effektiviteten af ​​TMS?

Det overordnede mål er at sammenligne en elektrisk feltstyret spoleplaceringsmetode med (f)MRI-guidede og skalp-guidede NIBS-målretningstilgange. Inkludering af sidstnævnte betingelse giver desuden mulighed for, at substudiet kan behandle det eneste studie, der sammenlignede hovedbundsbaseret og fMRI-baseret målretning (Sack et al., 2009). Sack et al. Undersøgelsen blev designet som mellem grupper ved at bruge meget små N'er (af 5): NIBS-feltet ville have stor gavn af en replikering med en større gruppe og et design inden for fag. I denne første delundersøgelse vil vi teste effektiviteten af ​​tre E-feltmodelleringstilgange til TMS-målretning med den hensigt at bruge den bedste metode i en efterfølgende delundersøgelse til at sammenligne TMS-målretningsmetoder.

Delstudie 3 (Kontrol af igangværende kortikal tilstand under NIBS med neurofeedback)

Undersøgelsesspørgsmålet for denne delundersøgelse er som følger: Medfører kontrol af hjernetilstande ved hjælp af neurofeedback større intra- og inter-individuel variabilitet i responser på TMS?

Denne undersøgelse har til formål at udforske brugen af ​​neurofeedback til at kontrollere hjernetilstanden ved at bruge EEG til at evaluere den kortikale respons på enkelte pulser af TMS, mens forsøgspersoner kontrollerer den elektrofysiologiske tilstand af deres hjerne.

Delstudie 4 (Brug af cTMS EEG til at forstå mekanismer og til at optimere theta-burst stimulation (TBS))

Undersøgelsesspørgsmålet for denne delundersøgelse er som følger: Hvad er virkningerne af TBS på EMG på tværs af forskellige bølgeformer af TMS-impulser?

I denne delundersøgelse sigter vi mod parametrisk at undersøge virkningerne af intertrial interval på TBS-respons og at udnytte den fleksible kontrol af pulsparametre ved hjælp af cTMS-enheden (Rogue Research Inc., Canada) til at undersøge virkningerne af TBS.

Delstudie 5 (ved at bruge TMS som en sonde af det fronto-striatale netværk, et nøglekredsløb involveret i belønningsbehandling)

Vi søger at fastslå, om TMS kan nå, på en dosisafhængig måde, en målrettet subkortikal region transynaptisk, som er for fjern til effektiv stimulering direkte. Specifikt vil vi teste, om TMS, leveret til den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) eller det præ-supplerende motoriske område (præ-SMA), resulterer i ændringer i aktivering af striatum på en dosisafhængig måde. Denne hypotese vil blive testet med perturbations-billeddannelsesproceduren for TMS/fMRI-interleaving, dvs. mens deltagere modtager TMS under både hviletilstand og opgavebaseret fMRI.

Studiebefolkning

Op til 180 raske frivillige på 18 år og ældre. Antallet er summen af ​​anmodede deltagere (N=25) i de 4 delstudier, med yderligere 25 givet et forventet frafald på 20 %.

Design

Sunde voksne frivillige vil typisk deltage ved brug af design med gentagne foranstaltninger, givet målene om at udforske parametriske NIBS-effekter og etablere pålidelighed i disse effekter, selvom design mellem grupperne kan være påkrævet i nogle tilfælde (f.eks. når læring er involveret). Eksperimenter vil blive udført i to faser: med fase I, der involverer screening og baseline-procedurer, og fase II er de eksperimentelle NIBS-sessioner. Fase I vil omfatte samtykke og screening. Det vil generelt omfatte en MR-session på grund af behovet for mindst en strukturel MR, der skal bruges til neuronavigation i NIBS-målretning. Fase I kan også omfatte introduktion og træning i nogle adfærdsmæssige opgaver eller opgaver, såvel som baseline-mål for EEG og EMG , efter behov. I fase II vil de eksperimentelle NIBS-sessioner blive udført med hver deltager. Antallet af sessioner vil være variabelt, generelt mellem 1 og 4, der varer omkring 1-3 timer hver, afhængigt af det undersøgende spørgsmål. NIBS kan gives i forbindelse med EEG, EMG og/eller fMRI, enten samtidigt eller på en præ-post måde. NIBS-stimuleringsparametrene vil aldrig overskride sikre områder, som fastlagt i internationale konsensussikkerhedsrapporter. Eksperimentelle kontrolsammenligninger kan være mellem falske og aktive NIBS, og/eller i sidstnævnte tilfælde være NIBS til forskellige hovedbundsplaceringer eller på forskellige tidspunkter, eller i tilfælde af parametriske undersøgelser, forskellige værdier af den pågældende parameter.

Erfaringerne inden for NIBS-området gennem de sidste tre årtier giver ingen beviser for, at der er en øvre grænse for antallet af NIBS-sessioner, som en person sikkert kan deltage i. Denne konklusion er primært baseret på de mange tusinde individer, der har modtaget TMS-behandling for depression i henhold til den FDA-godkendte mærkning, hvor der gives seks ugers daglig hverdagsbehandling (30 sessioner med 3000 pulser af rTMS pr. session) uden nye, uventede bivirkninger rapporteret. Mængden af ​​deltagelse vil således kun være begrænset på to måder: For det første deltager forsøgspersoner i en eksperimentel session pr. dag. En enkelt session, som normalt varer mellem 1-3 timer, må ikke vare længere end 8 timer for at give mulighed for det indledende testparadigme efterfulgt af gentest eller udførelse af andre komponenter i den samme delundersøgelse senere på dagen, med passende hvilepauser og spisepauser under lange sessioner. For det andet kan forsøgspersoner kun deltage i ét delstudie ad gangen.

Resultatmål:

Delstudie 1: MEP og TEP amplituder og latenser; fMRI BOLD ændringer; visuel diskriminationstærskel

Delstudie 2: Præ-post ændring i adfærdspræstation (RT og nøjagtighed) og i parietal fMRI BOLD respons på tværs af betingelser.

Delstudie 3: Individuelle og gruppes gennemsnitlige amplituder og latenser af TEP'er.

Delstudie 4: Amplitude og latens af MEP.

Delstudie 5: ændring i fMRI BOLD-respons i striatum som et resultat af overfladekortikal TMS.