비침습적 뇌 자극 기법 개발

목표

경두개 자기 자극(TMS) 및 경두개 직접 및 교류 자극(각각 tDCS 및 tACS)을 통해 자기 및 전기적 수단을 사용하는 비침습적 뇌 자극(NIBS)은 피질 조직 및 기능을 수행하며 정신 및 신경계 질환을 진단하고 치료하는 수단으로서 큰 잠재력을 보여주었습니다. 불행히도 이 연구는 NIBS의 유용성에 직접적인 영향을 미치는 두 가지 근본적인 문제로 인해 지연되었습니다. 첫째, NIBS를 생성하는 데 사용되는 매개변수의 공간은 엄청나게 크고 거의 탐색되지 않았습니다. 그러한 매개변수에는 자극의 강도, 맥파 형태 및 지속 시간, 펄스의 수 및 타이밍(펄스의 연속: 펄스의 주파수, 지속 시간, 수 및 간 간격), 생성된 자기장 또는 전기장의 모양이 포함됩니다. TMS의 경우 사용된 코일의 유형, 위치 및 방향(8자 코일의 경우 3자유도 포함), tDCS 및 tACS의 경우 전극의 수, 크기 및 배치를 의미합니다. 지속적인 효과, NIBS 세션의 수 및 타이밍. 이러한 매개변수의 특정 값의 차이(종종 매우 작은 차이)가 NIBS 효과의 크기와 지속 시간에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났지만 알려진 바는 거의 없습니다. 파라메트릭 탐색은 현장에서 제한된 방식으로, 주로 운동 피질에서만 다루어졌습니다. 둘째, NIBS 매개변수 세트와 개별 뇌의 상호작용이 제대로 이해되지 않아 NIBS 연구에서 예측할 수 없는 효능과 개인 간 변동성이 커졌습니다. 인간의 뇌는 항상 복잡하고 역동적인 변화 상태에 있으며, NIBS를 적용할 때 피질 영역 및 관련 네트워크 연결의 상태가 그 효과에 큰 영향을 미친다는 것이 점차 분명해졌습니다. 자극되는 피질 영역의 상태는 특정 NIBS 효과가 발생하는 것을 결정하는 데 큰 역할을 합니다. 뇌를 자극할 때 뇌의 특정 상태를 알지 못하기 때문에 NIBS 효과가 광범위하고 예측 불가능합니다. 따라서 각 대상에서 대상 영역의 가변 상태가 TMS 및 tDCS 연구에서 발견되는 많은 양의 개인간 가변성의 중요한 원인일 가능성이 있지만 아직까지 거의 수행된 연구가 없습니다. 이것은 개인 및 정밀 의학 기반의 NIBS 치료 개입의 효과, 뇌 자극 연구의 설계 및 구현, 사용된 신경생리학적 및 행동 측정(및 최적화)의 테스트-재테스트 신뢰성에 큰 도전을 제기합니다.

이 기술 개발 프로토콜의 목적은 NIBS 연구에서 이러한 두 가지 근본적인 결함을 해결하는 것입니다. 그렇게 하기 위해 우리는 1) 국제적 합의에 의해 확립된 안전한 범위 내에서 행동 수행, 뇌파(EEG), 근전도(EMG)로 측정된 행동 및 피질 기능에 대한 다양한 NIBS 자극 매개변수 세트의 효과를 탐구하고자 합니다. ), 안구 운동 및 MRI. 2) NIBS 효과를 해석하는 데 유용성을 높이기 위해 이러한 행동 및 생리학적 측정의 배후에 있는 방법론 및 분석 기술을 개발합니다. 또한 이 프로토콜은 TMS 기술을 사용하여 NNU(비침습적 신경 조절 장치)에 오는 새로운 동료를 교육하는 데 사용됩니다. NNU는 이 프로토콜을 수행하기 위해 전문 지식과 리소스 측면에서 예외적으로 잘 자리 잡고 있습니다. 우리는 이러한 연구에서 나온 정보를 통해 1) 개별 피험자 내에서 다양한 자극 매개변수와 뇌 상태에 걸쳐 NIBS 효과를 최적화하고 테스트-재테스트 신뢰도 측면에서 2) 실행 가능성을 확립하기 위해 건강한 지원자에서 파일럿 데이터를 수집할 수 있을 것으로 기대합니다. 미래 환자 중심의 가설 기반 프로토콜에 대한 전력 분석 및 3) 이러한 다양한 방법을 사용하여 새로운 동료를 교육합니다.

우리는 특히 추가 연구가 필요한 NIBS 영역에 걸쳐 자극 강도, 자극 타이밍 및 빈도, 자극 대상 지정 및 뇌 상태 제어 방법을 조사하는 5개의 하위 연구로 이 개발 프로토콜을 시작할 것을 제안합니다. 이러한 탐구는 NIBS 매개변수 공간에 대한 유용한 초기 진출을 제공할 것이며, 운동 피질 외부에서 TMS를 ​​보다 효과적으로 투여하고 TMS 효과의 변동성을 줄이는 방법을 개발하고, TMS를 ​​표적으로 하는 새로운 방법을 테스트하고, EEG의 유용성을 개발하는 데 도움이 될 것입니다. TMS에서 TMS 타이밍과 내생 진동의 관계를 이해합니다.

프로토콜은 아래 하위 연구로 구성됩니다.

하위 연구 1(TEP(TMS 유발 전위)를 사용하여 운동 피질 외부에 TMS 투여)

이 연구는 사이트별 방식으로 TMS의 용량을 개별화하는 새로운 방법으로, 서로 다른 피질 뇌 영역에 걸쳐 TMS의 단일 펄스에 대한 반응을 평가하기 위해 EEG를 사용하는 타당성 탐색을 시작하는 것을 목표로 합니다. 국소 피질 반응은 자극 코일 바로 근처에서 신경 활동의 유발파를 나타내며 운동 피질 외부에서 유용한 투약 측정을 제공할 수 있습니다. 이 첫 번째 단계에서 두 피질 위치(운동 피질 및 후두 시각 피질)에서 우리는 TMS 유발 전위와 기능적 유발 반응(운동 피질의 MEP, 시각 피질의 시각적 차별) 및 서로 다른 위치에서 TMS에 대한 fMRI BOLD 반응의 관계를 탐색합니다. 두 피질 위치에 강도가 적용됩니다.

Substudy 2 (TMS 현지화에서 전기장 모델링의 가치)

이 하위 연구에 대한 연구 질문은 다음과 같습니다. TMS 타겟팅에 전기장 모델링을 포함하면 TMS의 효능이 증가합니까?

전반적인 목표는 전기장 유도 코일 배치 방법을 (f)MRI 유도 및 두피 유도 NIBS 표적 접근 방식과 비교하는 것입니다. 후자의 조건을 포함하면 하위 연구가 두피 기반 및 fMRI 기반 표적화를 비교한 유일한 연구를 다룰 수 있습니다(Sack et al., 2009). The Sack et al. 연구는 매우 작은 N(5개)을 사용하여 그룹 간에 설계되었습니다. NIBS 필드는 더 큰 그룹과 피험자 내 디자인을 사용한 복제에서 큰 이점을 얻을 것입니다. 이 첫 번째 하위 연구에서는 TMS 타겟팅 방법을 비교하기 위한 후속 하위 연구에서 최상의 방법을 사용하려는 의도로 TMS 타겟팅에 대한 세 가지 전기장 모델링 접근 방식의 효능을 테스트할 것입니다.

하위 연구 3(뉴로피드백으로 NIBS 동안 진행 중인 피질 상태 제어)

이 하위 연구에 대한 연구 질문은 다음과 같습니다. 뉴로피드백을 사용하여 뇌 상태를 제어하면 TMS에 대한 반응에서 개인 내 및 개인 간 가변성이 더 커집니까?

이 연구는 대상자가 뇌의 전기생리학적 상태를 제어하는 ​​동안 TMS의 단일 펄스에 대한 피질 반응을 평가하기 위해 EEG를 사용하여 뇌 상태를 제어하기 위한 뉴로피드백의 사용을 탐색하는 것을 목표로 합니다.

하위 연구 4(cTMS EEG를 사용하여 메커니즘을 이해하고 세타 버스트 자극(TBS)을 최적화)

이 하위 연구에 대한 연구 질문은 다음과 같습니다. TMS 펄스의 다양한 파형에서 EMG에 대한 TBS의 영향은 무엇입니까?

이 하위 연구에서 우리는 TBS 반응에 대한 시험간 간격의 영향을 파라메트릭 방식으로 조사하고 TBS의 효과를 조사하기 위해 cTMS 장치(Rogue Research Inc., Canada)를 사용하여 펄스 매개변수의 유연한 제어를 활용하는 것을 목표로 합니다.

하위 연구 5(TMS를 보상 처리와 관련된 주요 회로인 전두엽-선조체 네트워크의 프로브로 사용)

우리는 TMS가 효과적인 자극에 직접 도달하기에는 너무 먼 transynaptically 표적 피질하 영역에 용량 의존적 방식으로 도달할 수 있는지 여부를 확립하고자 합니다. 구체적으로, 우리는 배외측 전두엽 피질(DLPFC) 또는 사전 보조 운동 영역(pre-SMA)에 전달된 TMS가 선조체의 활성화에 변화를 일으키는지 여부를 용량 의존 방식으로 테스트할 것입니다. 이 가설은 TMS/fMRI 인터리빙의 섭동 이미징 절차, 즉 참가자가 휴식 상태 및 작업 기반 fMRI 동안 TMS를 ​​수신하는 동안 테스트됩니다.

연구 인구

18세 이상의 건강한 지원자 최대 180명. 이 수는 4개의 하위 연구에서 요청된 참가자(N=25)의 합계이며 추가 25명은 예상되는 20% 탈락률이 주어집니다.

설계

건강한 성인 자원봉사자는 파라메트릭 NIBS 효과를 탐색하고 해당 효과의 신뢰성을 확립한다는 목표가 주어지면 일반적으로 반복 측정 설계를 사용하여 참여하지만 일부 경우에는 그룹 설계가 필요할 수 있습니다(예: 학습이 관련된 경우). 실험은 2단계로 진행됩니다. 1단계는 스크리닝 및 기본 절차를 포함하고 2단계는 실험적인 NIBS 세션입니다. 1단계에는 동의 및 심사가 포함됩니다. NIBS 표적화에서 신경 탐색에 사용되는 최소 구조적 MRI의 필요성으로 인해 일반적으로 MRI 세션이 포함됩니다. 단계 I에는 EEG 및 EMG의 기준 측정뿐만 아니라 일부 행동 작업에 대한 소개 및 교육도 포함될 수 있습니다. , 필요에 따라. 2단계에서는 실험적인 NIBS 세션이 각 참가자와 함께 수행됩니다. 세션 수는 탐색 질문에 따라 일반적으로 1에서 4 사이로 가변적이며 각각 약 1-3시간 지속됩니다. NIBS는 동시에 또는 사전 사후 방식으로 EEG, EMG 및/또는 fMRI와 함께 제공될 수 있습니다. NIBS 자극 매개변수는 국제 합의 안전 보고서에 설정된 안전 범위를 절대 초과하지 않습니다. 실험 대조군 비교는 가짜 NIBS와 활성 NIBS 간의 비교일 수 있으며, 후자의 경우 다른 두피 위치 또는 다른 시간에 대한 NIBS이거나 매개변수 연구의 경우 문제의 매개변수 값이 다를 수 있습니다.

지난 30년 동안 NIBS 분야에서의 경험은 개인이 안전하게 참여할 수 있는 NIBS 세션 수에 상한선이 있다는 증거를 제공하지 않습니다. 이 결론은 주로 FDA 승인 라벨링에 따라 우울증에 대한 TMS 치료를 받은 수천 명의 개인을 기반으로 합니다. 새롭고 예상치 못한 부작용이 보고되었습니다. 따라서 참여 금액은 두 가지 방식으로만 제한됩니다. 첫째, 피험자는 하루에 한 번의 실험 세션에 참여합니다. 일반적으로 1-3시간 동안 지속되는 단일 세션은 적절한 휴식 및 식사 시간과 함께 초기 테스트 패러다임에 이어 다시 테스트 또는 동일한 하위 연구의 다른 구성 요소를 나중에 수행할 수 있도록 8시간 이상 지속되지 않을 수 있습니다. 긴 세션 동안. 둘째, 피험자는 한 번에 하나의 하위 연구에만 참여할 수 있습니다.

결과 측정:

하위 연구 1: MEP 및 TEP 진폭 및 대기 시간; fMRI BOLD 변화; 시각적 차별 임계값

하위 연구 2: 조건에 따른 행동 수행(RT 및 정확도) 및 정수리 fMRI BOLD 반응의 사전 사후 변화.

하위 연구 3: TEP의 개인 및 그룹 평균 진폭 및 대기 시간.

하위 연구 4: MEP의 진폭 및 대기 시간.

하위 연구 5: 표면 피질 TMS의 결과로 선조체에서 fMRI BOLD 반응의 변화.