骨髄異形成症候群（MDS）に対するデシタビンおよび三酸化ヒ素

これは、多施設共同の前向き対照試験です。目的は、骨髄異形成症候群（MDS）の治療法としてデシタビンと三酸化ヒ素（ATO）を使用することで、デシタビンを単独で使用するよりも無再発生存期間と完全奏効が改善されるかどうかを確認することです。

TP53 変異は一般的に癌患者の予後不良と関連していますが、変異型 p53 (mp53) を標的とするレジメンは臨床的に確立されていません。 特に、p53 変異は、骨髄異形成症候群 (MDS) および急性骨髄性白血病 (AML) 患者の予後が極めて悪いことに関連しています。

デシタビン (DAC) は、FDA が承認した MDS 治療薬です。 最近報告された 2 つの独立した臨床試験では、DNA 脱メチル化薬 DAC 治療により、mp53 を保有する AML/MDS 患者で驚くほど高い割合の完全寛解 (CR) が得られました (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017)。 特に、2 つの臨床研究で mp53 を発現している患者は全員、すぐに再発しました。

三酸化ヒ素 (ATO) は、M3-AML 治療用の FDA 承認薬です。 非 APL 患者の治療で有効性が観察されているにもかかわらず、ATO は非 APL がん治療にはまだ承認されていません。 ATO は、野生型 p53 (wtp53) と mp53 の両方の調節において重要な役割を果たします。 私たちの公開および未公開のデータは、ATO が iASPP の RaDAR 核インポート コードを公開することにより、核の iASPP を介した STRaND 経路をハイジャックする可能性があることを示唆しています (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, 未公開) . 私たちの未発表のデータも、mp53 の調節における ATO の重要な役割を示唆しています (Lu、The 17th International p53 Workshop、2017)。 ＡＴＯは、ｍｐ５３の発癌機能を分解して阻害できることが広く報告されている（Ｈａｍａｄｅｈ、ＢＢＲＣ、１９９９）（Ｌｉｕ、Ｂｌｏｏｄ、２００３）。 ATO は、Pirh2 分解経路による分解のために mp53 を標的とすることにより、がん細胞の増殖を抑制しました (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014)。

ここでは、mp53 を保有する AML/MDS 患者の無再発生存期間 (RFS) と mp53 サブクローンを完全に排除する能力を改善するための DAC と ATO の組み合わせの可能性を探ります。 mp53 細胞が DAC および/または ATO 処理にどのように応答するか、および mp53 細胞が DAC および/または ATO に対する耐性をどのように発達させるかを調べることを目的とした基礎研究が結合されます。 mp53 患者のより良い治療レジメンを目指す試験を「PANDA-Trials」と指定します。