地西他滨和三氧化二砷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）

这是一项前瞻性、对照和多机构试验。目的是确定使用地西他滨和三氧化二砷 (ATO) 治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 是否比单独使用地西他滨具有更好的无复发生存率和完全反应。

TP53 突变通常与癌症患者预后不良有关，但临床上尚未建立突变体 p53 (mp53) 靶向治疗方案。 特别是，p53 突变与骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓性白血病 (AML) 患者的极差预后相关。

地西他滨 (DAC) 是 FDA 批准的用于 MDS 治疗的药物。 在最近报道的两项独立临床试验中，DNA 去甲基化药物 DAC 治疗在携带 mp53 的 AML/MDS 患者中产生了惊人的高完全缓解率 (CR)（Welch，NEJM，2016 年；Chang，BJH，2017 年）。 值得注意的是，两项临床研究中所有表达 mp53 的患者都迅速复发。

三氧化二砷 (ATO) 是 FDA 批准的用于 M3-AML 治疗的药物。 尽管观察到治疗非 APL 患者的疗效，但 ATO 尚未被批准用于非 APL 癌症治疗。 ATO 在调节野生型 p53 (wtp53) 和 mp53 方面起着关键作用。 我们已发表和未发表的数据表明，ATO 可能通过暴露 iASPP 的 RaDAR 核导入代码来劫持核 iASPP 介导的 STRaND 通路（Lu，Cancer Cell，2013；Lu，Cell，2014；Lu，Nat Rev Mol Cell Biol，2016；Lu，未发表） . 我们未发表的数据还表明 ATO 在调节 mp53 方面发挥着关键作用（Lu，第 17 届国际 p53 研讨会，2017 年）。 ATO 被广泛报道能够降解并因此抑制 mp53 的致癌功能 (Hamadeh, BBRC, 1999)(Liu, Blood, 2003)。 ATO 通过 Pirh2 降解途径靶向 mp53 降解来抑制癌细胞生长（Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014）；

在这里，我们探讨了 DAC 和 ATO 的组合在改善携带 mp53 的 AML/MDS 患者的无复发生存期 (RFS) 和彻底消除 mp53 亚克隆的能力方面的潜力。 旨在探索 mp53 细胞如何响应 DAC 和/或 ATO 处理的机制以及 mp53 细胞如何对 DAC 和/或 ATO 产生耐药性的基础研究将被耦合。 我们将旨在为 mp53 患者提供更好治疗方案的试验指定为“熊猫试验”。