Decitabin og arsentrioxid til myelodysplastisk syndrom (MDS)

Dette er et prospektivt, kontrolleret og multi-institutionelt forsøg. Målet er at identificere, om brug af decitabin og arsentrioxid(ATO) som behandling af myelodysplastisk syndrom (MDS) har bedre tilbagefaldsfri overlevelse og fuldstændig respons end at bruge decitabin alene.

TP53-mutation er almindeligvis forbundet med dårlig kræftpatientprognose, men ingen mutant p53 (mp53)-målretningsregime blev klinisk etableret. Især p53-mutation er forbundet med ekstremt dårlig prognose hos myelodysplastiske syndromer (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML).

Decitabine (DAC) er et FDA godkendt lægemiddel til MDS-behandling. I to uafhængige kliniske forsøg rapporteret for nylig, gav DNA-demethylerende lægemiddel-DAC-behandling en overraskende høj grad af fuldstændig remission (CR) hos mp53-husende AML/MDS-patienter (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Navnlig fik alle de mp53-udtrykkende patienter i de to kliniske undersøgelser hurtigt tilbagefald.

Arsentrioxid (ATO) er et FDA godkendt lægemiddel til M3-AML behandling. På trods af den observerede effekt ved behandling af ikke-APL-patienter er ATO endnu ikke godkendt til ikke-APL-kræftbehandling. ATO spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​både vildtype p53 (wtp53) og mp53. Vores offentliggjorte og upublicerede data tyder på, at ATO potentielt kaprer nuklear iASPP-medieret STRaND-vej ved at afsløre iASPP's RaDAR nukleare importkode (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, upubliceret) . Vores upublicerede data antyder også en nøglerolle for ATO i reguleringen af ​​mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO er bredt rapporteret at være i stand til at nedbryde og dermed hæmme mp53's onkogene funktion (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO undertrykte cancercellevækst ved at målrette mp53 til nedbrydning ved Pirh2-nedbrydningsvej (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS en, 2014);

Her undersøger vi potentialet ved kombination af DAC og ATO til at forbedre de mp53-husende AML/MDS-patienters tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) og evnen til grundigt at eliminere mp53-subklon. Grundlæggende undersøgelser, der sigter mod at udforske mekanismerne, hvordan mp53-celler reagerer på DAC- og/eller ATO-behandling, og hvordan mp53-celler udvikler resistens over for DAC og/eller ATO, vil blive koblet. Vi udpeger forsøg, der sigter mod et bedre behandlingsregime for mp53-patienter, som 'PANDA-Trials'.