Decitabin och arseniktrioxid för myelodysplastiskt syndrom (MDS)

Detta är en prospektiv, kontrollerad och multi-institution studie. Syftet är att identifiera om användning av decitabin och arseniktrioxid (ATO) som behandling av myelodysplastiskt syndrom (MDS) har bättre återfallsfri överlevnad och fullständig respons än att använda enbart decitabin.

TP53-mutation är vanligen associerad med dålig prognos för cancerpatienter men ingen mutant p53 (mp53)-inriktningsregim var kliniskt etablerad. Speciellt är p53-mutation associerad med extremt dålig prognos hos patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS) och akut myeloid leukemi (AML).

Decitabine (DAC) är ett FDA-godkänt läkemedel för MDS-behandling. I två oberoende kliniska prövningar som nyligen rapporterats, gav DNA-demetylerande läkemedels-DAC-behandling en överraskande hög grad av fullständig remission (CR) hos mp53-innehållande AML/MDS-patienter (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Anmärkningsvärt är att alla mp53-uttryckande patienter i de två kliniska studierna fick återfall snabbt.

Arseniktrioxid (ATO) är ett FDA-godkänt läkemedel för M3-AML-behandling. Trots den observerade effekten vid behandling av icke-APL-patienter är ATO ännu inte godkänd för icke-APL-cancerbehandling. ATO spelar nyckelroll för att reglera både vildtyp p53 (wtp53) och mp53. Våra publicerade och opublicerade data tyder på att ATO potentiellt kapar kärnkrafts iASPP-medierad STRaND-väg genom att exponera iASPP:s RaDAR kärnimportkod (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, opublicerad) . Våra opublicerade data tyder också på en nyckelroll för ATO i regleringen av mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO rapporteras allmänt kunna bryta ner och därmed hämma mp53:s onkogena funktion (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO undertryckte cancercelltillväxt genom att rikta in sig på mp53 för nedbrytning genom Pirh2-nedbrytningsväg (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS en, 2014);

Här utforskar vi potentialen av kombination av DAC och ATO för att förbättra mp53-hysande AML/MDS-patienters återfallsfria överlevnad (RFS) och förmågan att grundligt eliminera mp53-subklonen. Grundforskning som syftar till att utforska mekanismerna för hur mp53-celler svarar på DAC- och/eller ATO-behandling och hur mp53-celler utvecklar resistens mot DAC och/eller ATO kommer att kopplas. Vi utser prövningar som syftar till en bättre behandlingsregim för mp53-patienter som "PANDA-prövningar".