Decitabine en arseentrioxide voor myelodysplastisch syndroom (MDS)

Dit is een prospectieve, gecontroleerde en multi-institutionele studie. Het doel is om vast te stellen of het gebruik van decitabine en arseentrioxide (ATO) als therapie voor het myelodysplastisch syndroom (MDS) een betere terugvalvrije overleving en volledige respons heeft dan het gebruik van alleen decitabine.

TP53-mutatie wordt vaak geassocieerd met een slechte prognose voor kankerpatiënten, maar er is geen klinisch gericht regime voor mutant p53 (mp53) vastgesteld. Met name de p53-mutatie wordt geassocieerd met een extreem slechte prognose bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML).

Decitabine (DAC) is een door de FDA goedgekeurd medicijn voor de behandeling van MDS. In twee onafhankelijke klinische onderzoeken die onlangs zijn gerapporteerd, leverde behandeling met DNA-demethylerende DAC-medicijnen een verrassend hoge mate van complete remissie (CR) op bij mp53-houdende AML/MDS-patiënten (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Met name vielen alle patiënten die mp53 tot expressie brachten in de twee klinische onderzoeken snel terug.

Arseentrioxide (ATO) is een door de FDA goedgekeurd medicijn voor M3-AML-behandeling. Ondanks de waargenomen werkzaamheid bij de behandeling van niet-APL-patiënten, is ATO nog niet goedgekeurd voor niet-APL-kankerbehandeling. ATO speelt een sleutelrol bij het reguleren van zowel wildtype p53 (wtp53) als mp53. Onze gepubliceerde en ongepubliceerde gegevens suggereren dat ATO mogelijk de nucleaire iASPP-gemedieerde STRaND-route kaapt door iASPP's RaDAR nucleaire importcode bloot te leggen (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, niet gepubliceerd) . Onze niet-gepubliceerde gegevens suggereren ook een sleutelrol van ATO bij het reguleren van mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Er wordt algemeen gemeld dat ATO in staat is om de oncogene functie van mp53 te degraderen en dus te remmen (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO onderdrukte de groei van kankercellen door zich te richten op mp53 voor afbraak door Pirh2-afbraakroute (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Hier onderzoeken we het potentieel van de combinatie van DAC en ATO bij het verbeteren van de terugvalvrije overleving (RFS) van de mp53-houdende AML / MDS-patiënten en het vermogen om mp53-subkloon grondig te elimineren. Fundamenteel onderzoek gericht op het onderzoeken van de mechanismen hoe mp53-cellen reageren op DAC- en/of ATO-behandeling en hoe mp53-cellen resistentie tegen DAC en/of ATO ontwikkelen, zal worden gekoppeld. Trials die gericht zijn op een beter behandelregime voor mp53-patiënten duiden we aan als 'PANDA-Trials'.