Desitabiini ja arseenitrioksidi myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)
Desitabiini ja arseenitrioksidi (ATO) myelodysplasisen oireyhtymän hoidossa
Tämä on prospektiivinen, kontrolloitu ja useiden laitosten tutkimus. Tavoitteena on tunnistaa, onko desitabiinin ja arseenitrioksidin (ATO) käytöllä myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) hoidossa parempi eloonjääminen ilman uusiutumista ja täydellinen vaste kuin pelkällä desitabiinilla.
TP53-mutaatio liittyy yleisesti huonoon syöpäpotilaan ennusteeseen, mutta mutantti-p53 (mp53) -kohdistusohjelmaa ei ole kliinisesti vahvistettu. Erityisesti p53-mutaatio liittyy erittäin huonoon ennusteeseen myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) ja akuutin myelooisen leukemian (AML) potilailla.
Desitabiini (DAC) on FDA:n hyväksymä lääke MDS-hoitoon. Kahdessa äskettäin raportoidussa riippumattomassa kliinisessä tutkimuksessa DNA-demetyloiva DAC-hoito tuotti yllättävän korkean täydellisen remission (CR) asteen mp53:a sisältävillä AML/MDS-potilailla (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Erityisesti kaikki mp53:a ilmentäneet potilaat kahdessa kliinisessä tutkimuksessa uusiutuivat nopeasti.
Arseenitrioksidi (ATO) on FDA:n hyväksymä lääke M3-AML-hoitoon. Huolimatta havaitusta tehokkuudesta muiden kuin APL-potilaiden hoidossa, ATO:ta ei ole vielä hyväksytty ei-APL-syövän hoitoon. ATO:lla on keskeinen rooli sekä villityypin p53:n (wtp53) että mp53:n säätelyssä. Julkaistut ja julkaisemattomat tietomme viittaavat siihen, että ATO mahdollisesti kaappaa iASPP-välitteisen STRaND-reitin paljastamalla iASPP:n RaDAR-ytimen tuontikoodin (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, julkaisematon) . Julkaisemattomat tietomme viittaavat myös ATO:n keskeiseen rooliin mp53:n säätelyssä (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO:n on laajalti raportoitu kykenevän hajottamaan ja siten estämään mp53:n onkogeenistä toimintaa (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO tukahdutti syöpäsolujen kasvua kohdistamalla mp53:n hajoamiseen Pirh2-hajoamisreitin kautta (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);
Tässä tutkimme DAC:n ja ATO:n yhdistelmän mahdollisuuksia parantaa mp53:a sisältävien AML/MDS-potilaiden relapsivapaata eloonjäämistä (RFS) ja kykyä eliminoida perusteellisesti mp53-subklooni. Perustutkimukset, joiden tavoitteena on selvittää mekanismeja, kuinka mp53-solut reagoivat DAC- ja/tai ATO-hoitoon ja miten mp53-solut kehittävät resistenssiä DAC- ja/tai ATO-hoidolle. Nimeämme tutkimukset, joilla pyritään parantamaan hoito-ohjelmaa mp53-potilaille, "PANDA-kokeiksi".
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Shanghai, Kiina
- Ruijin Hospital
-
Shanghai, Kiina
- Ruijin Hospital North
-
Shanghai, Kiina
- Shanghai Institute of Hematology
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- de novo MDS
- Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) on keskitasoinen, huono tai erittäin huono
- 18-75-vuotiaat (mukaan lukien 18-vuotiaat ja 75-vuotiaat potilaat)
- ECOG<3,CCI≤1,ADL≥100
- luuydin on aktiivinen
- normaali maksan ja munuaisten toiminta
- normaali sydämen toiminta
- saada tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- aiemmin hoidettuja MDS-potilaita
- epänormaali maksan tai munuaisten toiminta
- vakava sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti, sydämen toimintahäiriö
- EKG: QTc>0,44 s miehillä, QTc>0,46 sek naisilla
- sillä välin muiden pahanlaatuisten kasvainten kanssa
- aktiivista tuberkuloosia tai HIV-positiivisia potilaita
- raskaana oleva tai imettävä nainen
- allerginen jollekin protokollan mukaiselle lääkkeelle tai vasta-aiheiselle lääkkeelle
- hypometylaatioaine (HMA) on vasta-aiheinen
- ECOG≥3,CCI>1,ADL<100
- ei ymmärrä tai noudata protokollaa
- joilla on ollut allergioita tai sietämättömyyttä
- joilla on ollut desitabiinihoitoa
- osallistua sillä välin muihin kliinisiin tutkimuksiin
- oli olemassa tilanteita, jotka estävät oikeudenkäynnin
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen ryhmä
Koeryhmän MDS-potilaita hoidetaan desitabiinilla ja arseenitrioksidilla.
|
20mg/m^2,d1-5,ivgtt,28 päivää kestona
Muut nimet:
0,16 mg/kg, d1-5, ivgtt, 28 päivää kestona
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Hallittu ryhmä
Kontrolliryhmän MDS-potilaita hoidetaan pelkällä desitabiinilla.
|
20mg/m^2,d1-5,ivgtt,28 päivää kestona
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
uusiutumisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: jopa 6-8 kuukautta täydellisen vapautumisen jälkeen
|
koska potilas määritetään ensin täydelliseksi vapautumiseksi uusiutumiseen asti
|
jopa 6-8 kuukautta täydellisen vapautumisen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
täydellinen vapauttaminen
Aikaikkuna: 2-4 kuukautta ensimmäisestä hoitojaksosta
|
niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli täydellinen vapautuminen kaikista mukaan otetuista potilaista
|
2-4 kuukautta ensimmäisestä hoitojaksosta
|
|
kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: ensisijainen arviolta 1 vuosi
|
ensimmäisestä diagnoosista kuolemaan, olipa syy mikä tahansa
|
ensisijainen arviolta 1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Zhang Sujiang, Shanghai Ruijin Hospital North
- Päätutkija: Lu Min, Shanghai Institute of Hematology
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Chang CK, Zhao YS, Xu F, Guo J, Zhang Z, He Q, Wu D, Wu LY, Su JY, Song LX, Xiao C, Li X. TP53 mutations predict decitabine-induced complete responses in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2017 Feb;176(4):600-608. doi: 10.1111/bjh.14455. Epub 2016 Dec 16.
- Welch JS, Petti AA, Miller CA, Fronick CC, O'Laughlin M, Fulton RS, Wilson RK, Baty JD, Duncavage EJ, Tandon B, Lee YS, Wartman LD, Uy GL, Ghobadi A, Tomasson MH, Pusic I, Romee R, Fehniger TA, Stockerl-Goldstein KE, Vij R, Oh ST, Abboud CN, Cashen AF, Schroeder MA, Jacoby MA, Heath SE, Luber K, Janke MR, Hantel A, Khan N, Sukhanova MJ, Knoebel RW, Stock W, Graubert TA, Walter MJ, Westervelt P, Link DC, DiPersio JF, Ley TJ. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2023-2036. doi: 10.1056/NEJMoa1605949.
- Lu M, Breyssens H, Salter V, Zhong S, Hu Y, Baer C, Ratnayaka I, Sullivan A, Brown NR, Endicott J, Knapp S, Kessler BM, Middleton MR, Siebold C, Jones EY, Sviderskaya EV, Cebon J, John T, Caballero OL, Goding CR, Lu X. Restoring p53 function in human melanoma cells by inhibiting MDM2 and cyclin B1/CDK1-phosphorylated nuclear iASPP. Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):618-33. doi: 10.1016/j.ccr.2013.03.013. Epub 2013 Apr 25. Erratum In: Cancer Cell. 2016 Nov 14;30(5):822-823.
- Lu M, Muers MR, Lu X. Introducing STRaNDs: shuttling transcriptional regulators that are non-DNA binding. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Aug;17(8):523-32. doi: 10.1038/nrm.2016.41. Epub 2016 May 25.
- Lu M, Zak J, Chen S, Sanchez-Pulido L, Severson DT, Endicott J, Ponting CP, Schofield CJ, Lu X. A code for RanGDP binding in ankyrin repeats defines a nuclear import pathway. Cell. 2014 May 22;157(5):1130-45. doi: 10.1016/j.cell.2014.05.006.
- Yan W, Jung YS, Zhang Y, Chen X. Arsenic trioxide reactivates proteasome-dependent degradation of mutant p53 protein in cancer cells in part via enhanced expression of Pirh2 E3 ligase. PLoS One. 2014 Aug 12;9(8):e103497. doi: 10.1371/journal.pone.0103497. eCollection 2014.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Sairaus
- Luuydinsairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Precancerous tilat
- Oireyhtymä
- Myelodysplastiset oireyhtymät
- Preleukemia
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Desitabiini
- Arseenitrioksidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- RuijinH mutant p53 MDS
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .