Decitabin a oxid arsenitý pro myelodysplastický syndrom (MDS)

Jedná se o prospektivní, kontrolovanou a multiinstitucionální studii. Cílem je zjistit, zda použití decitabinu a oxidu arzenitého (ATO) jako terapie myelodysplastického syndromu (MDS) má lepší přežití bez relapsu a úplnou odpověď než použití samotného decitabinu.

Mutace TP53 je běžně spojena se špatnou prognózou pacientů s rakovinou, přesto nebyl klinicky stanoven žádný režim cílení na mutantní p53 (mp53). Mutace p53 je spojena s extrémně špatnou prognózou u pacientů s myelodysplastickými syndromy (MDS) a akutní myeloidní leukémií (AML).

Decitabin (DAC) je lék schválený FDA pro léčbu MDS. Ve dvou nedávno zveřejněných nezávislých klinických studiích přinesla léčba DAC demetylačním lékem DNA překvapivě vysokou míru kompletní remise (CR) u pacientů s AML/MDS s mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Je pozoruhodné, že u všech pacientů exprimujících mp53 ve dvou klinických studiích došlo k rychlému relapsu.

Oxid arsenitý (ATO) je lék schválený FDA pro léčbu M3-AML. Navzdory pozorované účinnosti při léčbě pacientů bez APL není ATO dosud schválen pro léčbu rakoviny bez APL. ATO hraje klíčovou roli v regulaci jak divokého typu p53 (wtp53), tak mp53. Naše publikovaná a nepublikovaná data naznačují, že ATO potenciálně unese nukleární iASPP zprostředkovanou STRaND dráhu prostřednictvím odhalení iASPP nukleárního importního kódu RaDAR (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, nepublikováno) . Naše nepublikovaná data také naznačují klíčovou roli ATO při regulaci mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Široce se uvádí, že ATO je schopen degradovat a tím inhibovat onkogenní funkci mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO potlačil růst rakovinných buněk zacílením mp53 na degradaci cestou degradace Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Zde zkoumáme potenciál kombinace DAC a ATO při zlepšování přežití bez relapsu (RFS) pacientů s AML/MDS přenášejících mp53 a schopnosti důkladně eliminovat subklon mp53. Základní výzkumy zaměřené na prozkoumání mechanismů, jak buňky mp53 reagují na léčbu DAC a/nebo ATO a jak si buňky mp53 vyvinou rezistenci vůči DAC a/nebo ATO, budou spojeny. Studie zaměřené na lepší léčebný režim pro pacienty s mp53 označujeme jako „PANDA-Trials“.