Décitabine et trioxyde d'arsenic pour le syndrome myélodysplasique (SMD)

Il s'agit d'un essai prospectif, contrôlé et multi-institutionnel. L'objectif est d'identifier si l'utilisation de la décitabine et du trioxyde d'arsenic (ATO) comme traitement du syndrome myélodysplasique (SMD) a une meilleure survie sans rechute et une réponse complète que l'utilisation de la décitabine seule.

La mutation TP53 est généralement associée à un mauvais pronostic des patients atteints de cancer, mais aucun régime de ciblage de p53 mutant (mp53) n'a été cliniquement établi. En particulier, la mutation p53 est associée à un pronostic extrêmement sombre chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LAM).

La décitabine (DAC) est un médicament approuvé par la FDA pour le traitement des SMD. Dans deux essais cliniques indépendants rapportés récemment, le traitement au DAC par un médicament déméthylant l'ADN a donné un taux étonnamment élevé de rémission complète (RC) chez les patients atteints de LAM/SMD porteurs de mp53 (Welch, NEJM, 2016 ; Chang, BJH, 2017). Notamment, tous les patients exprimant mp53 dans les deux études cliniques ont rechuté rapidement.

Le trioxyde d'arsenic (ATO) est un médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la M3-AML. Malgré l'efficacité observée dans le traitement des patients non-APL, l'ATO n'est pas encore approuvé pour le traitement du cancer non-APL. L'ATO joue un rôle clé dans la régulation de la p53 de type sauvage (wtp53) et de la mp53. Nos données publiées et non publiées suggèrent que l'ATO détourne potentiellement la voie nucléaire STRaND médiée par l'iASPP en exposant le code d'importation nucléaire RaDAR de l'iASPP (Lu, Cancer Cell, 2013 ; Lu, Cell, 2014 ; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016 ; Lu, non publié) . Nos données non publiées suggèrent également un rôle clé de l'ATO dans la régulation de mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Il est largement rapporté que l'ATO est capable de dégrader et donc d'inhiber la fonction oncogène de mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). L'ATO a supprimé la croissance des cellules cancéreuses en ciblant mp53 pour la dégradation par la voie de dégradation Pirh2 (Yang, JBC, 2011 ; Yan, PLOS one, 2014) ;

Ici, nous explorons le potentiel de la combinaison de DAC et d'ATO dans l'amélioration de la survie sans rechute (RFS) des patients AML/MDS porteurs de mp53 et la capacité d'éliminer complètement le sous-clone mp53. Des recherches fondamentales visant à explorer les mécanismes de réponse des cellules mp53 au traitement DAC et/ou ATO et comment les cellules mp53 développent une résistance au DAC et/ou ATO seront couplées. Nous désignons les essais visant à un meilleur schéma thérapeutique pour les patients atteints de mp53 sous le nom de « PANDA-Trials ».