골수이형성 증후군(MDS)에 대한 데시타빈 및 삼산화비소

이것은 전향적이고 통제된 다기관 시험입니다. 목표는 데시타빈과 삼산화비소(ATO)를 골수이형성 증후군(MDS)의 치료법으로 사용하는 것이 데시타빈을 단독으로 사용하는 것보다 더 나은 무재발 생존율과 완전한 반응을 보이는지 확인하는 것입니다.

TP53 돌연변이는 일반적으로 암 환자의 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있지만 돌연변이 p53(mp53) 표적 요법은 임상적으로 확립되지 않았습니다. 특히, p53 돌연변이는 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 극히 불량한 예후와 관련이 있습니다.

데시타빈(DAC)은 MDS 치료를 위한 FDA 승인 약물입니다. 최근 보고된 두 개의 독립적인 임상 시험에서 DNA 탈메틸화 약물 DAC 치료는 mp53을 보유한 AML/MDS 환자에서 놀라울 정도로 높은 비율의 완전 관해(CR)를 보였습니다(Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). 특히, 두 임상 연구에서 mp53을 발현하는 모든 환자는 빠르게 재발했습니다.

삼산화비소(ATO)는 M3-AML 치료를 위한 FDA 승인 약물입니다. 비 APL 환자 치료에서 관찰된 효능에도 불구하고 ATO는 아직 비 APL 암 치료에 대해 승인되지 않았습니다. ATO는 야생형 p53(wtp53)과 mp53 모두를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 우리의 발표 및 미발표 데이터는 ATO가 iASPP의 RaDAR 핵 수입 코드 노출을 통해 잠재적으로 핵 iASPP 매개 STRaND 경로를 하이재킹함을 시사합니다(Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, 미출판). . 우리의 미공개 데이터는 또한 mp53 규제에서 ATO의 핵심 역할을 제안합니다(Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO는 분해할 수 있고 따라서 mp53의 발암성 기능을 억제할 수 있는 것으로 널리 보고되어 있다(Hamadeh, BBRC, 1999)(Liu, Blood, 2003). ATO는 Pirh2 분해 경로(Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014)에 의한 분해를 위해 mp53을 표적으로 하여 암 세포 성장을 억제했습니다.

여기서 우리는 mp53을 포함하는 AML/MDS 환자의 무재발 생존(RFS) 및 mp53 서브클론을 완전히 제거하는 능력을 개선하는 데 있어 DAC와 ATO의 조합 가능성을 탐구합니다. mp53 세포가 DAC 및/또는 ATO 처리에 어떻게 반응하는지와 mp53 세포가 DAC 및/또는 ATO에 대한 내성을 어떻게 개발하는지를 탐구하는 것을 목표로 하는 기본 연구는 결합될 것입니다. mp53 환자를 위한 더 나은 치료 요법을 목표로 하는 임상시험을 'PANDA-Trials'로 지정합니다.