- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03377725
Decitabina e triossido di arsenico per la sindrome mielodisplastica (MDS)
Decitabina e triossido di arsenico (ATO) nel trattamento della sindrome mielodisplasica
Questo è uno studio prospettico, controllato e multi-istituzione. L'obiettivo è identificare se l'uso di decitabina e triossido di arsenico (ATO) come terapia della sindrome mielodisplastica (MDS) ha una migliore sopravvivenza libera da recidiva e una risposta completa rispetto all'uso della sola decitabina.
La mutazione TP53 è comunemente associata a una prognosi sfavorevole del paziente oncologico, ma non è stato clinicamente stabilito alcun regime di targeting per p53 mutante (mp53). In particolare, la mutazione di p53 è associata a prognosi estremamente sfavorevole nelle sindromi mielodisplastiche (MDS) e nei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML).
La decitabina (DAC) è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento delle MDS. In due studi clinici indipendenti riportati di recente, il trattamento con DAC con farmaci demetilanti del DNA ha prodotto un tasso sorprendentemente alto di remissione completa (CR) nei pazienti affetti da AML/MDS portatori di mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). In particolare, tutti i pazienti che esprimono mp53 nei due studi clinici hanno subito una rapida ricaduta.
Il triossido di arsenico (ATO) è un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di M3-AML. Nonostante l'efficacia osservata nel trattamento di pazienti non APL, l'ATO non è ancora approvato per il trattamento del cancro non APL. L'ATO svolge un ruolo chiave nella regolazione sia del wild-type p53 (wtp53) che dell'mp53. I nostri dati pubblicati e non pubblicati suggeriscono che ATO potenzialmente dirotta il percorso STRaND mediato da iASPP nucleare esponendo il codice di importazione nucleare RaDAR di iASPP (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, non pubblicato) . I nostri dati non pubblicati suggeriscono anche un ruolo chiave dell'ATO nella regolazione di mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). È ampiamente riportato che l'ATO è in grado di degradare e quindi inibire la funzione oncogenica di mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). L'ATO ha soppresso la crescita delle cellule tumorali prendendo di mira mp53 per la degradazione mediante il percorso di degradazione di Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);
Qui esploriamo il potenziale della combinazione di DAC e ATO nel migliorare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) dei pazienti affetti da AML/MDS mp53 e la capacità di eliminare completamente il sottoclone mp53. Saranno accoppiate ricerche di base volte ad esplorare i meccanismi con cui le cellule mp53 rispondono al trattamento DAC e/o ATO e come le cellule mp53 sviluppano resistenza a DAC e/o ATO. Designiamo gli studi che mirano a un migliore regime di trattamento per i pazienti con mp53 come "PANDA-Trials".
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Tipo di studio
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Li Junmin
- Numero di telefono: 86-13817712211
- Email: drlijunmin@126.com
Luoghi di studio
-
-
-
Shanghai, Cina
- Ruijin Hospital
-
Contatto:
- Junmin Li, MD
- Numero di telefono: 665251 86-21-64370045
- Email: drlijunming@126.com
-
Investigatore principale:
- Junming Li, MD
-
Shanghai, Cina
- Ruijin Hospital North
-
Contatto:
- Sujiang Zhang, MD
- Numero di telefono: 0086-21-67888761
- Email: zbruce.zhang@hotmail.com
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Investigatore principale:
- Sujiang Zhang, MD
-
Shanghai, Cina
- Shanghai Institute of Hematology
-
Contatto:
- Min Lu, Ph.D.
- Numero di telefono: 610805 86-21-64370045
- Email: min.lu@shsmu.edu.cn
-
Investigatore principale:
- Min Lu, Ph.D.
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- MDS de novo
- Il sistema di punteggio prognostico internazionale rivisto (IPSS-R) è intermedio, scarso o molto scarso
- 18-75 anni (inclusi pazienti di 18 anni e 75 anni)
- ECOG<3,CCI≤1,ADL≥100
- il midollo osseo è attivo
- normale funzionalità epatica e renale
- normale funzione cardiaca
- ottenere il consenso informato
Criteri di esclusione:
- pazienti affetti da SMD precedentemente trattati
- funzione epatica o renale anomala
- grave malattia cardiaca, compreso infarto del miocardio, disfunzione cardiaca
- ECG: QTc>0,44 sec negli uomini, QTc>0,46 sec nelle donne
- con altri tumori maligni nel frattempo
- tubercolosi attiva o pazienti sieropositivi
- donna in gravidanza o allattamento
- allergico a qualsiasi farmaco in protocollo o con controindicazioni
- l'agente di ipometilazione (HMA) è controindicato
- ECOG≥3,CCI>1,ADL<100
- non può capire o obbedire al protocollo
- con una storia di allergie o intollerabilità
- con una storia di terapia con decitabina
- partecipare ad altri studi clinici nel frattempo
- esistevano tutte le situazioni che ostacolavano il processo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo sperimentale
I pazienti affetti da MDS del gruppo sperimentale saranno trattati con decitabina e triossido di arsenico.
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20mg/m^2,d1-5,ivgtt,28 giorni come durata
Altri nomi:
0,16 mg/kg, d1-5, ivgtt, 28 giorni come durata
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Gruppo controllato
I pazienti con MDS del gruppo controllato saranno trattati con la sola decitabina.
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20mg/m^2,d1-5,ivgtt,28 giorni come durata
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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sopravvivenza libera da ricadute
Lasso di tempo: fino a 6-8 mesi dopo il rilascio completo
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da quando un paziente è stato determinato per la prima volta come rilascio completo fino alla ricaduta
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fino a 6-8 mesi dopo il rilascio completo
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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rilascio completo
Lasso di tempo: 2-4 mesi dal primo ciclo di trattamento
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la percentuale di pazienti con rilascio completo in tutti i pazienti arruolati
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2-4 mesi dal primo ciclo di trattamento
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sopravvivenza globale
Lasso di tempo: primario stimato per 1 anno
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dalla prima diagnosi alla morte qualunque ne sia la causa
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primario stimato per 1 anno
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Zhang Sujiang, Shanghai Ruijin Hospital North
- Investigatore principale: Lu Min, Shanghai Institute of Hematology
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Chang CK, Zhao YS, Xu F, Guo J, Zhang Z, He Q, Wu D, Wu LY, Su JY, Song LX, Xiao C, Li X. TP53 mutations predict decitabine-induced complete responses in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2017 Feb;176(4):600-608. doi: 10.1111/bjh.14455. Epub 2016 Dec 16.
- Welch JS, Petti AA, Miller CA, Fronick CC, O'Laughlin M, Fulton RS, Wilson RK, Baty JD, Duncavage EJ, Tandon B, Lee YS, Wartman LD, Uy GL, Ghobadi A, Tomasson MH, Pusic I, Romee R, Fehniger TA, Stockerl-Goldstein KE, Vij R, Oh ST, Abboud CN, Cashen AF, Schroeder MA, Jacoby MA, Heath SE, Luber K, Janke MR, Hantel A, Khan N, Sukhanova MJ, Knoebel RW, Stock W, Graubert TA, Walter MJ, Westervelt P, Link DC, DiPersio JF, Ley TJ. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2023-2036. doi: 10.1056/NEJMoa1605949.
- Lu M, Breyssens H, Salter V, Zhong S, Hu Y, Baer C, Ratnayaka I, Sullivan A, Brown NR, Endicott J, Knapp S, Kessler BM, Middleton MR, Siebold C, Jones EY, Sviderskaya EV, Cebon J, John T, Caballero OL, Goding CR, Lu X. Restoring p53 function in human melanoma cells by inhibiting MDM2 and cyclin B1/CDK1-phosphorylated nuclear iASPP. Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):618-33. doi: 10.1016/j.ccr.2013.03.013. Epub 2013 Apr 25. Erratum In: Cancer Cell. 2016 Nov 14;30(5):822-823.
- Lu M, Muers MR, Lu X. Introducing STRaNDs: shuttling transcriptional regulators that are non-DNA binding. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Aug;17(8):523-32. doi: 10.1038/nrm.2016.41. Epub 2016 May 25.
- Lu M, Zak J, Chen S, Sanchez-Pulido L, Severson DT, Endicott J, Ponting CP, Schofield CJ, Lu X. A code for RanGDP binding in ankyrin repeats defines a nuclear import pathway. Cell. 2014 May 22;157(5):1130-45. doi: 10.1016/j.cell.2014.05.006.
- Yan W, Jung YS, Zhang Y, Chen X. Arsenic trioxide reactivates proteasome-dependent degradation of mutant p53 protein in cancer cells in part via enhanced expression of Pirh2 E3 ligase. PLoS One. 2014 Aug 12;9(8):e103497. doi: 10.1371/journal.pone.0103497. eCollection 2014.
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Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
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- Neoplasie
- Patologia
- Malattie del midollo osseo
- Malattie ematologiche
- Condizioni precancerose
- Sindrome
- Sindromi mielodisplastiche
- Preleucemia
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Decitabina
- Triossido di arsenico
Altri numeri di identificazione dello studio
- RuijinH mutant p53 MDS
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