Decitabin und Arsentrioxid für myelodysplastisches Syndrom (MDS)

Dies ist eine prospektive, kontrollierte und multiinstitutionelle Studie. Ziel ist es festzustellen, ob die Verwendung von Decitabin und Arsentrioxid (ATO) als Therapie des myelodysplastischen Syndroms (MDS) ein besseres rezidivfreies Überleben und vollständiges Ansprechen aufweist als die alleinige Verwendung von Decitabin.

Eine TP53-Mutation wird häufig mit einer schlechten Prognose von Krebspatienten in Verbindung gebracht, dennoch wurde klinisch kein gegen mutantes p53 (mp53) gerichtetes Regime etabliert. Insbesondere die p53-Mutation ist mit einer extrem schlechten Prognose bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) und Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) verbunden.

Decitabine (DAC) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von MDS. In zwei kürzlich veröffentlichten unabhängigen klinischen Studien führte die Behandlung mit dem DNA-demethylierenden Medikament DAC zu einer überraschend hohen Rate an vollständiger Remission (CR) bei mp53-beherbergenden AML/MDS-Patienten (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Bemerkenswerterweise erlitten alle mp53-exprimierenden Patienten in den beiden klinischen Studien schnell einen Rückfall.

Arsentrioxid (ATO) ist ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von M3-AML. Trotz der beobachteten Wirksamkeit bei der Behandlung von Nicht-APL-Patienten ist ATO noch nicht für die Nicht-APL-Krebsbehandlung zugelassen. ATO spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung von sowohl Wildtyp-p53 (wtp53) als auch mp53. Unsere veröffentlichten und unveröffentlichten Daten deuten darauf hin, dass ATO möglicherweise den nuklearen iASPP-vermittelten STRaND-Weg entführt, indem es den nuklearen Importcode RaDAR von iASPP offenlegt (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, unveröffentlicht) . Unsere unveröffentlichten Daten deuten auch auf eine Schlüsselrolle von ATO bei der Regulierung von mp53 hin (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). Es wird allgemein berichtet, dass ATO die onkogene Funktion von mp53 abbauen und somit hemmen kann (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO unterdrückte das Wachstum von Krebszellen, indem es auf mp53 für den Abbau durch den Abbauweg Pirh2 abzielte (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Hier untersuchen wir das Potenzial der Kombination von DAC und ATO bei der Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) der mp53-beherbergenden AML/MDS-Patienten und der Fähigkeit, den mp53-Subklon gründlich zu eliminieren. Grundlagenforschungen, die darauf abzielen, die Mechanismen zu erforschen, wie mp53-Zellen auf eine DAC- und/oder ATO-Behandlung ansprechen und wie mp53-Zellen eine Resistenz gegen DAC und/oder ATO entwickeln, werden gekoppelt. Wir bezeichnen Studien, die auf ein besseres Behandlungsschema für mp53-Patienten abzielen, als „PANDA-Studien“.