Decitabina e Trióxido de Arsênico para Síndrome Mielodisplásica (SMD)

Este é um estudo prospectivo, controlado e multi-institucional. O objetivo é identificar se o uso de decitabina e trióxido de arsênico (ATO) como terapia da síndrome mielodisplásica (SMD) tem melhor sobrevida livre de recaída e resposta completa do que o uso de decitabina isoladamente.

A mutação TP53 é comumente associada a um prognóstico desfavorável para pacientes com câncer, mas nenhum regime de direcionamento de p53 mutante (mp53) foi clinicamente estabelecido. Particularmente, a mutação p53 está associada a um prognóstico extremamente ruim em pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA).

A decitabina (DAC) é um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da SMD. Em dois ensaios clínicos independentes relatados recentemente, o tratamento DAC com droga desmetilante de DNA produziu uma taxa surpreendentemente alta de remissão completa (CR) em pacientes com AML/MDS que abrigam mp53 (Welch, NEJM, 2016; Chang, BJH, 2017). Notavelmente, todos os pacientes que expressam mp53 nos dois estudos clínicos recaíram rapidamente.

O trióxido de arsênico (ATO) é um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de M3-AML. Apesar da eficácia observada no tratamento de pacientes não APL, o ATO ainda não está aprovado para o tratamento de câncer não APL. ATO desempenha um papel fundamental na regulação de p53 de tipo selvagem (wtp53) e mp53. Nossos dados publicados e não publicados sugerem que o ATO potencialmente sequestra a via STRaND mediada por iASPP por meio da exposição do código de importação nuclear RaDAR do iASPP (Lu, Cancer Cell, 2013; Lu, Cell, 2014; Lu, Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Lu, não publicado) . Nossos dados não publicados também sugerem um papel fundamental do ATO na regulação do mp53 (Lu, The 17th International p53 Workshop, 2017). ATO é amplamente relatado como sendo capaz de degradar e, assim, inibir a função oncogênica do mp53 (Hamadeh, BBRC, 1999) (Liu, Blood, 2003). ATO suprimiu o crescimento de células cancerígenas direcionando mp53 para degradação pela via de degradação Pirh2 (Yang, JBC, 2011; Yan, PLOS one, 2014);

Aqui, exploramos o potencial da combinação de DAC e ATO para melhorar a sobrevida livre de recaída (RFS) dos pacientes com AML/MDS que abrigam mp53 e a capacidade de eliminar completamente o subclone mp53. Serão acopladas pesquisas básicas com o objetivo de explorar os mecanismos como as células mp53 respondem ao tratamento com DAC e/ou ATO e como as células mp53 desenvolvem resistência ao DAC e/ou ATO. Designamos ensaios que visam um melhor regime de tratamento para pacientes com mp53 como 'PANDA-Trials'.