脊髄性筋萎縮症に対する Onasemnogene Abeparvovec-xioi の髄腔内投与に関する研究 (STRONG)
脊髄性筋萎縮症の座位歩行不能患者を対象とした AVXS-101 の第 I 相非盲検用量比較試験
調査の概要
詳細な説明
これは、脊髄性筋萎縮症 (SMA)、生存運動ニューロン 1 遺伝子 (SMN1) の両対立遺伝子欠失、および生存運動ニューロン 2 遺伝子の 3 つのコピーと一致する遺伝子診断を受けた乳児および小児の第 1 相単回投与研究です。 (SMN2) 研究登録時に座ることができるが、立つことも歩くこともできない遺伝的修飾因子のない者。 患者は、2つ（または3つ）の潜在的な治療用量の用量比較安全性試験で、オナセムノ遺伝子abeparvovec-xioiを受け取ります。 患者は、投与時に生後 6 か月以上 24 か月未満の患者と、投与時に生後 24 か月以上 60 か月未満の患者の 2 つのグループに層別化されます。 6か月以上24か月未満の患者が少なくとも15人、および24か月未満の患者が少なくとも12人登録されます。
最初のコホートは、オナセムノゲン abeparvovec-xioi の 6.0 × 1013 vg の投与を受ける生後 6 か月以上 24 か月未満の 3 人の患者 (コホート 1) (コホート 1) を登録します (用量 A)。 コホート内の各患者の投薬の間に少なくとも4週間の間隔があります。 Novartis Gene Therapies, Inc. は、登録を継続する前に、治験薬に関連する可能性がある、おそらく、または確実に関連する可能性があることを認識してから約 48 時間以内に、グレード III 以上のすべての AE についてデータ安全監視委員会 (DSMB) と協議します。 安全性データは、四半期ごとの会議中に DSMB によってレビューされます。 3 人の患者の登録後、利用可能な安全性データに基づいて、a) 毒性のために中止するか、b) 用量 B を使用してコホート 2 に進むかの決定が下されます。
用量 B に進むことが決定された場合、生後 60 か月未満の 3 人の患者が登録され (コホート 2)、1.2 × 1014 vg のオナセムノゲン abeparvovec-xioi の投与を受けます (用量 B)。 繰り返しになりますが、コホート内の 3 人の患者の投与の間には、少なくとも 4 週間の間隔があります。 DSMB は、コホート 2 の 3 人の患者とコホート 1 の患者全員から入手可能な安全性データに基づいて、四半期ごとの会議で、患者への投与間隔をさらに 4 週間あける必要があるかどうかを決定し、文書化します。 Novartis Gene Therapies, Inc. は、この推奨事項を考慮に入れ、患者への投与間隔を 4 週間空けるかどうかの最終決定を行います。決定は、正式なスポンサーレターでサイトおよび治験審査委員会 (IRB) に通知されます。 Novartis Gene Therapies, Inc. は、登録を継続する前に、治験薬に関連する可能性がある、おそらく、または確実に関連する可能性があることを認識してから約 48 時間以内に、すべてのグレード III 以上の AE について DSMB と協議します。 安全性データは、四半期ごとの会議中に DSMB によってレビューされます。最初の 6 人の患者の登録後、利用可能な安全性データに基づいて、次のいずれかの決定が下されます: a) 毒性のために中止するか、b) 合計 12 人の患者が 6 か月を超えるまで追加の 21 人の患者を登録し続けるおよび 24 か月未満、および 24 か月以上かつ 60 か月未満の 12 人の患者で、全員が用量 B を投与された。
1.2 × 1014 vg 用量で治療された患者からの安全性と有効性データの継続的な評価に基づいて、3 回目の用量 (用量 C) のテストのオプションが検討されます。 利用可能なすべてのデータに基づいて、これが安全で必要であると判断された場合、生後 60 か月未満の 3 人の患者に用量 C、2.4 × 1014 vg を IT で投与します。 DSMB の会議は、続行する前に高用量にエスカレートすることの安全性に関する勧告を得るために招集されます。 高用量の試験に進む決定が下された場合、コホート 1 および 2 と同様に、用量 C を投与される最初の 3 人の患者の投与の間に再び 4 週間の間隔が設けられます。安全性データは、四半期ごとに DSMB によってレビューされます。会議。 最初の 3 人の Dose C 患者の登録に続いて、利用可能な安全性データに基づいて、DSMB に相談し、次のいずれかの決定が行われます: a) 安全上の懸念により Dose C の投与を中止するか、b) 追加の 21 人の登録を継続するか投与量 C を受けた 6 か月以上 24 か月未満の合計 12 人の患者と、24 か月以上 60 か月未満の患者 12 人になるまで。
コホート3の患者は、投与後合計15か月間追跡されます。 有効性に関する一次分析は、すべての患者が投与後 12 か月に達したときに評価され、安全性に関する一次分析は、コホート 3 の最後の患者が投与後 15 か月に達したときに評価されます (データベース ロックは、最後の患者の後に実行されます)。投与後15ヶ月に達する）。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90095
- UCLA
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Stanford、California、アメリカ、94305
- Stanford University
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Florida
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Orlando、Florida、アメリカ、32827
- Nemours Children's Hospital
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
- Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Boston Children's Hospital
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Missouri
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St Louis、Missouri、アメリカ、63130
- Washington University
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75390
- Ut Southwestern
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- University of Utah
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
主な採用基準
- 遺伝子型によるスクリーニング期間中の診断確定後、投与時に生後6か月以上60か月（1800日）までで、10秒以上自力で座ることができるが、立つことも歩くこともできない患者
- 遺伝子型による診断の確認には、SMN1 エクソン 7 のホモ接合体の欠如のラボ文書が含まれます。 SMN2の正確に3つのコピーを持つ
- SMN2 遺伝子修飾変異の陰性遺伝子検査 (c.859G>C)
- -生後12か月未満での脊髄性筋萎縮症（SMA）と一致する臨床徴候および症状の発症
- 自立して座ることができ、自立して立ったり歩いたりすることはできません。 独立して座ることの定義は、世界保健機関の多施設共同成長参照研究 (WHO-MGRS) の基準によって定義されており、サポートなしで頭を直立させて少なくとも 10 秒間座ることができます。 子供は腕や手を使って体のバランスを取ったり、姿勢を支えたりしてはならない (Wijnhoven 2004)
- 米国小児科学会 (AAP 2009) に従って、呼吸器合胞体ウイルス (RSV) 感染を予防するためのパリビズマブ予防 (Synagis としても知られる) を含む小児期ワクチンの最新情報を入手することも推奨されています。
主な除外基準
- 独立して立つ、または歩く現在または過去の能力
- -脊椎穿刺手順または髄腔内療法の投与の禁忌、またはCSFのドレナージ用のシャントが埋め込まれているか、中心静脈（CNS）カテーテルが埋め込まれている
- -スクリーニング時に指定された理学療法士によって決定された重度の拘縮は、機能的測定を達成/実証する能力を妨げるか、髄腔内（IT）投与を受ける能力を妨げます
- X線検査で明らかな重度の脊柱側弯症（脊柱の湾曲が50°以上と定義）
- -以前の、計画された、または予想される脊柱側弯症修復手術/投与から1年以内の処置
- -侵襲的換気サポート（陽圧による気管切開）またはパルスオキシメトリーの使用 患者が目覚めている間のスクリーニング時の飽和度が95％未満、または1000 mを超える高地の場合、患者が起きている間の酸素飽和度が92％未満
- パルスオキシメトリーの飽和度は、スクリーニングと投与日の最高値の間で 4 パーセンテージ ポイント以上低下してはなりません
- -投与前の2週間にわたって毎日12時間以上の非侵襲的換気サポートの使用または必要性
- 栄養の大部分が非経口法 (経鼻胃管または経鼻空腸管) によって与えられる場合、または WHO 小児成長基準 (Onis 2006)。 スクリーニング前の恒久的な胃瘻の配置は除外されません
- -投与前の2週間にわたって毎日12時間以上の非侵襲的換気サポートの使用または必要性
- 胃栄養チューブの医療上の必要性。大部分の栄養が非経口法で与えられている場合、または年齢に対する体重が WHO の子どもの成長基準に基づく 3 パーセンタイルを下回っている患者 (Onis 2006)。 スクリーニング前の恒久的な胃瘻の配置は除外されません
- -活動的なウイルス感染（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはB型またはC型肝炎、またはジカウイルスに陽性の血清を含む）
- -全身治療および/または入院を必要とする重篤な非気道疾患 研究登録前の2週間以内
- -研究に参加する前の4（4）週間以内に、何らかの方法で医師の診察、医学的介入、または支持療法の増加を必要とする呼吸器感染症
-研究投薬前の4（4）週間以内の重度の非肺/気道感染症または付随する病気で、主任研究者（PI）の意見では、遺伝子導入に不必要なリスクを生み出す：
- 重大な腎障害または肝障害
- 既知の発作性障害
- 糖尿病
- 特発性低カルシウム尿症
- 症候性心筋症
- -腫瘍を含む細菌性髄膜炎または脳または脊髄疾患の病歴、または腰椎穿刺（LP）手順またはCSF循環を妨げる磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影法（CT）による異常
- -プレドニゾロンまたは他のグルココルチコステロイドまたはそれらの賦形剤に対する既知のアレルギーまたは過敏症
- -ヨウ素またはヨウ素含有製品に対する既知のアレルギーまたは過敏症
- -次のいずれかの併用：ミオパチーまたはニューロパシーの治療薬、真性糖尿病の治療に使用される薬剤、または進行中の免疫抑制療法、プラズマフェレーシス、アダリムマブなどの免疫調節剤、または研究投薬から3か月以内の免疫抑制療法
- -投与前24時間に下剤または利尿剤の使用を差し控えることができない
Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) 結合イムノアッセイで測定した抗 AAV9 抗体価 >1:50
- -潜在的な患者が抗AAV9抗体価> 1:50を示す場合、スクリーニング期間の30日以内に再検査を受けることができ、再検査時の抗AAV9抗体価が≤1:50の場合、参加資格があります
- -臨床的に重大な異常検査値（GGT、ALT、およびAST、または総ビリルビン> 2×ULN、クレアチニン≥1.0 mg / dL、ヘモグロビン[Hgb] <8または> 18 g / dL;白血球[WBC] > 20,000あたりcmm) 遺伝子置換療法前。 明らかに新生児黄疸の結果であるビリルビン値が上昇している患者は、除外されるべきではありません
-最近のSMA治療臨床試験への参加、またはこの研究のスクリーニング前の任意の時点でSMAを治療する目的で受けた治験または承認された化合物製品または治療法の受領
- 経口ベータ アゴニストは、投与の 30 日前に中止する必要があります。
- 呼吸器（気管支拡張薬）管理の目的で特別に処方された吸入アルブテロールは許容され、この研究のスクリーニング前のいつでも禁忌ではありません
- -1年間の研究評価期間中の主要な外科的処置の期待
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量A
オナセムノ遺伝子 abeparvovec-xioi の髄腔内投与 6.0 X 10^13 vg
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ハイブリッド CMV エンハンサー/ニワトリ-β-アクチン プロモーターの制御下で SMN 遺伝子を運ぶ自己相補的な AAV9
他の名前：
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実験的：用量B
オナセムノ遺伝子 abeparvovec-xioi の髄腔内投与 1.2 X 10^14 vg
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ハイブリッド CMV エンハンサー/ニワトリ-β-アクチン プロモーターの制御下で SMN 遺伝子を運ぶ自己相補的な AAV9
他の名前：
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実験的：ドーズC
オナセムノ遺伝子 abeparvovec-xioi の髄腔内投与 2.4 X 10^14 vg
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ハイブリッド CMV エンハンサー/ニワトリ-β-アクチン プロモーターの制御下で SMN 遺伝子を運ぶ自己相補的な AAV9
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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6歳から24か月未満のみ: 一人で立つ能力を達成した参加者の数
時間枠：1日目から12ヶ月目まで
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幼児および幼児の発達 (BSID) 総運動量 (GM) サブテスト パフォーマンス基準番号 40 の Bayley Scales によって定義され、ビデオ録画によって確認され、サポートなしで少なくとも 3 秒間単独で立っている参加者として確認されます。
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1日目から12ヶ月目まで
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24 歳から 60 か月未満のみ: 12 か月目の Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースラインと月 12
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HFMSE には、0 ～ 2 のスケールで採点された 33 項目が含まれており、すべての活動が失敗した場合の 0 から、すべての活動が達成された場合の 66 までの合計達成可能なスコアが含まれます。
ベースラインからのプラスの変化は、より良い結果を示します。
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ベースラインと月 12
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治療に伴う有害事象（TEAE）を経験した参加者の数
時間枠：有害事象は、研究治療の単回投与から研究訪問の終わりまで収集されました（コホート1および2では12か月、コホート3では15か月）
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TEAE は、AVXS-101 の投与時または投与後に、最後の研究来院までに重症度が開始または悪化したイベントとして定義されました。 TEAE の評価には、少なくとも 1 つの参加者の数が含まれていました。
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有害事象は、研究治療の単回投与から研究訪問の終わりまで収集されました（コホート1および2では12か月、コホート3では15か月）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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一人歩き能力達成者数
時間枠：1日目から12ヶ月目まで
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BSID GM サブテスト パフォーマンス基準番号 43 によって定義され、5 つの調整された独立した手順を実行する参加者として、ビデオ録画によって確認されます。
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1日目から12ヶ月目まで
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非侵襲的換気サポートの 1 日あたりの平均時間数
時間枠：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および 12 か月
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参加者は呼吸器専門医によって評価され、呼吸器専門医および/または研究者の裁量で非侵襲的陽圧換気装置 (例えば、バイレベル気道陽圧 BiPAP) が取り付けられている可能性があります。
非侵襲的換気サポートの 1 日あたりの時間数は、デバイスによって継続的にキャプチャされました。
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2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および 12 か月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベイリー スケールのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、12 か月
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Bayley Scales of Infant and Toddler Development, v 3.0 の微細および総運動成分のベースラインからの変化 - 5 つのドメインにわたる発達機能の標準化された、標準参照された乳児評価。
運動サブテストは、この研究で使用されます。
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ベースライン、12 か月
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-6か月以上24か月未満の患者：Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded（HFMSE）スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、12 か月
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投与時に 6 か月以上 24 か月未満の患者で評価されます。
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ベースライン、12 か月
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Duque SI, Arnold WD, Odermatt P, Li X, Porensky PN, Schmelzer L, Meyer K, Kolb SJ, Schumperli D, Kaspar BK, Burghes AH. A large animal model of spinal muscular atrophy and correction of phenotype. Ann Neurol. 2015 Mar;77(3):399-414. doi: 10.1002/ana.24332. Epub 2015 Feb 9.
- Meyer K, Ferraiuolo L, Schmelzer L, Braun L, McGovern V, Likhite S, Michels O, Govoni A, Fitzgerald J, Morales P, Foust KD, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Improving single injection CSF delivery of AAV9-mediated gene therapy for SMA: a dose-response study in mice and nonhuman primates. Mol Ther. 2015 Mar;23(3):477-87. doi: 10.1038/mt.2014.210. Epub 2014 Oct 31.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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