Исследование интратекального введения онасемногена абепарвовек-ксиои при спинальной мышечной атрофии (STRONG)

Ключевые критерии включения

• Пациенты в возрасте ≥6 месяцев и до 60 месяцев (1800 дней) на момент введения дозы после подтверждения диагноза в период скрининга по генотипу, которые демонстрируют способность сидеть без посторонней помощи в течение 10 или более секунд, но не могут стоять или ходить
• Диагностическое подтверждение по генотипу включает лабораторную документацию гомозиготного отсутствия экзона 7 SMN1; ровно с тремя копиями SMN2
• Отрицательный генный тест на мутацию модификатора гена SMN2 (c.859G>C)
• Появление клинических признаков и симптомов, характерных для спинальной мышечной атрофии (СМА), в возрасте < 12 месяцев.
• Способен самостоятельно сидеть и не стоять и не ходить самостоятельно. Определение самостоятельного сидения определяется критериями Многоцентрового эталонного исследования роста Всемирной организации здравоохранения (WHO-MGRS) как способность сидеть без поддержки с прямо поднятой головой в течение не менее 10 секунд. Ребенок не должен использовать руки или кисти для балансировки тела или опорного положения (Wijnhoven 2004).
• Будьте в курсе детских вакцин, которые включают профилактику паливизумабом (также известным как Synagis) для предотвращения инфекций респираторно-синцитиального вируса (RSV), также рекомендуется в соответствии с Американской академией педиатрии (AAP 2009)

Ключевые критерии исключения

• Текущая или историческая способность самостоятельно стоять или ходить
• Противопоказания для проведения спинномозговой пункции или введения интратекальной терапии или наличия имплантированного шунта для дренирования спинномозговой жидкости или имплантированного центрального венозного (ЦНС) катетера
• Тяжелые контрактуры, определяемые назначенным(и) физиотерапевтом(ами) при скрининге, которые мешают либо способности достигать/демонстрировать функциональные показатели, либо мешают способности получать интратекальное (ИТ) дозирование
• Тяжелый сколиоз (определяется как искривление позвоночника ≥ 50°), выявляемый при рентгенологическом исследовании.
• Предыдущая, запланированная или ожидаемая операция/процедура по коррекции сколиоза в течение 1 года после введения дозы
• Использование инвазивной искусственной вентиляции легких (трахеотомия с положительным давлением) или пульсоксиметрия сатурация < 95% при скрининге, когда пациент бодрствует, или на больших высотах > 1000 м, сатурация кислорода < 92%, когда пациент бодрствует
• Насыщение пульсовой оксиметрии не должно снижаться ≥ четырех (4) процентных пунктов между скринингом и максимальным значением в день введения дозы.
• Использование или потребность в неинвазивной искусственной вентиляции легких в течение 12 или более часов ежедневно в течение двух (2) недель до введения дозы
• Медицинская необходимость в желудочном питательном зонде, когда большинство кормлений осуществляется неоральными методами (т. 2006). Установка постоянной гастростомы перед скринингом не является исключением.
• Использование или потребность в неинвазивной искусственной вентиляции легких в течение 12 или более часов ежедневно в течение двух (2) недель до введения дозы
• Медицинская необходимость в желудочном зонде для кормления, когда большинство кормлений осуществляется непероральными методами, или у пациентов, чей вес к возрасту ниже 3-го процентиля на основе стандартов ВОЗ для роста детей (Onis 2006). Установка постоянной гастростомы перед скринингом не является исключением.
• Активная вирусная инфекция (включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительная серология на гепатит B или C или вирус Зика)
• Серьезное заболевание не респираторного тракта, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение двух (2) недель до включения в исследование.
• Респираторная инфекция, требующая медицинской помощи, медицинского вмешательства или усиления поддерживающей терапии любым способом в течение четырех (4) недель до включения в исследование.

• Тяжелая нелегочная инфекция или инфекция дыхательных путей в течение четырех (4) недель до введения исследуемой дозы или сопутствующее заболевание, которое, по мнению главного исследователя (PI), создает ненужные риски для переноса генов, такие как:

  • Серьезная почечная или печеночная недостаточность
  • Известное судорожное расстройство
  • Сахарный диабет
  • Идиопатическая гипокальциурия
  • Симптоматическая кардиомиопатия
• Наличие в анамнезе бактериального менингита или заболеваний головного или спинного мозга, включая опухоли, или аномалий по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), которые могут помешать проведению люмбальной пункции (ЛП) или циркуляции спинномозговой жидкости
• Известная аллергия или гиперчувствительность к преднизолону или другим глюкокортикостероидам или их вспомогательным веществам.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к йоду или йодсодержащим продуктам
• Одновременное применение любого из следующего: препараты для лечения миопатии или невропатии, средства, используемые для лечения сахарного диабета, или текущая иммуносупрессивная терапия, плазмаферез, иммуномодуляторы, такие как адалимумаб, или иммуносупрессивная терапия в течение 3 месяцев после приема исследуемого препарата.
• Невозможность воздержаться от приема слабительных или диуретиков за 24 часа до введения дозы

• Титры антител против AAV9> 1:50, как определено с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) связывающего иммуноанализа

  • Если потенциальный пациент продемонстрирует титр антител к AAV9 > 1:50, он или она может пройти повторное тестирование в течение 30 дней после периода скрининга и будет иметь право на участие, если титр антител к AAV9 при повторном тестировании составляет ≤ 1:50.
• Клинически значимые аномальные лабораторные значения (ГГТ, АЛТ и АСТ или общий билирубин > 2 × ВГН, креатинин ≥ 1,0 мг/дл, гемоглобин [Hgb] < 8 или > 18 г/дл; лейкоциты [лейкоциты] > 20 000 на cmm) до проведения заместительной генной терапии. Не следует исключать пациентов с повышенным уровнем билирубина, что однозначно является результатом неонатальной желтухи.

• Участие в недавнем клиническом исследовании по лечению СМА или получение исследуемого или одобренного составного продукта или терапии с целью лечения СМА в любое время до скрининга для этого исследования

  • Пероральные бета-агонисты следует прекратить за 30 дней до приема.
  • Ингаляционный альбутерол, специально назначаемый для лечения респираторных заболеваний (бронхолитиков), приемлем и не является противопоказанием в любое время до скрининга для этого исследования.
• Ожидание серьезных хирургических вмешательств в течение 1-летнего периода оценки исследования