Onasemnogene Abeparvovec-xioin intratekaalista antoa koskeva tutkimus spinaalisen lihasatrofian hoitoon (STRONG)
Vaihe I, avoin, AVXS-101:n annosvertailututkimus istuville, mutta ei-abulatorisille potilaille, joilla on spinaalinen lihasatrofia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on vaiheen 1, kerta-annostutkimus vauvoilla ja lapsilla, joilla on geneettinen diagnoosi, joka vastaa spinaalista lihasatrofiaa (SMA), eloonjäämismoottorin neuroni 1 -geenin (SMN1) kaksialleelista deleetiota ja 3 kopiota selviytymismotorisen neuronin 2 geenistä. (SMN2) ilman geneettistä muuntajaa, jotka pystyvät istumaan, mutta eivät voi seistä tai kävellä tutkimukseen saapuessaan. Potilaat saavat onasemnogene abeparvovec-xioia kahden (tai kolmen) mahdollisen terapeuttisen annoksen annosvertailun turvallisuustutkimuksessa. Potilaat jaetaan kahteen ryhmään: ≥ 6 kuukauden ja < 24 kuukauden ikäiset annosteluhetkellä ja ≥ 24 kuukauden ja < 60 kuukauden ikäiset annosteluhetkellä. Mukaan otetaan vähintään 15 potilasta ≥ 6 kuukautta ja < 24 kuukautta ja vähintään 12 potilasta ≥ 24 < 60 kuukautta.
Ensimmäiseen kohorttiin otetaan kolme potilasta (kohortti 1), jotka ovat ≥ 6 kuukauden ja < 24 kuukauden ikäisiä, joille annetaan 6,0 × 1013 vg onasemnogene abeparvovec-xioia (annos A). Jokaisen kohortin potilaan annostelun välillä on vähintään neljän viikon tauko. Novartis Gene Therapies, Inc. neuvottelee Data Safety Monitoring Boardin (DSMB) kanssa kaikista asteen III tai sitä korkeammista haittavaikutuksista noin 48 tunnin kuluessa tiedosta, joka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyy tutkimusagenttiin, ennen kuin hän jatkaa ilmoittautumista. DSMB tarkistaa turvallisuustiedot neljännesvuosittaisissa kokouksissa. kolmen potilaan rekisteröinnin jälkeen ja saatavilla olevien turvallisuustietojen perusteella päätetään, a) lopetetaanko toksisuuden vuoksi vai b) jatketaanko kohorttiin 2 käyttämällä annosta B.
Jos päätetään siirtyä annokseen B, kolme alle 60 kuukauden ikäistä potilasta otetaan mukaan (kohortti 2), ja heille annetaan 1,2 × 1014 vg onasemnogene abeparvovec-xioia (annos B). Jälleen on vähintään neljän viikon tauko kohortin kolmen potilaan annostelun välillä. Kolmelta kohortin 2 potilaalta ja kaikilta kohortin 1 potilailta saatavilla olevien turvallisuustietojen perusteella DSMB päättää ja dokumentoi neljännesvuosittain pidetyissä kokouksissa, tarvitaanko neljän viikon lisäväliä potilaiden annosten välillä. Novartis Gene Therapies, Inc. ottaa tämän suosituksen huomioon ja tekee lopullisen päätöksen, jatkaako se neljän viikon välein potilaiden annostelun välillä jatkossa; Päätös toimitetaan toimipaikoille ja institutionaalisille arviointilautakunnille (IRB) virallisella sponsorikirjeellä. Novartis Gene Therapies, Inc. neuvottelee DSMB:n kanssa kaikista asteen III tai sitä korkeammista haittavaikutuksista noin 48 tunnin sisällä tiedosta, joka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyy tutkimusagenttiin, ennen kuin hän jatkaa ilmoittautumista. DSMB tarkistaa turvallisuustiedot neljännesvuosittaisissa kokouksissa. kuuden ensimmäisen potilaan rekisteröinnin jälkeen ja saatavilla olevien turvallisuustietojen perusteella päätetään, a) lopetetaanko toksisuuden vuoksi vai b) jatketaanko 21 lisäpotilaan rekisteröintiä, kunnes yhteensä 12 yli 6 kuukauden ikäistä potilasta ja < 24 kuukautta ja 12 potilasta ≥ 24 ja < 60 kuukautta, jotka kaikki ovat saaneet annosta B.
1,2 × 1014 vg:n annoksella hoidettujen potilaiden turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen jatkuvan arvioinnin perusteella harkitaan vaihtoehtoa kolmannen annoksen (annos C) testaamiseksi. Jos kaikkien saatavilla olevien tietojen perusteella tämä katsotaan turvalliseksi ja tarpeelliseksi, kolme alle 60 kuukauden ikäistä potilasta saavat annoksen C, 2,4 × 1014 vg IT-annostuksena. DSMB:n kokous kutsutaan koolle saadakseen suosituksen suurempaan annokseen lisäämisen turvallisuudesta ennen jatkamista. Jos päätetään jatkaa suuremman annoksen testaamista, kolmen ensimmäisen annosta C saaneen potilaan annostelun välillä on jälleen neljän viikon tauko, kuten kohorteissa 1 ja 2. DSMB tarkistaa turvallisuustiedot neljännesvuosittain. kokouksia. Kun ensimmäiset kolme C-annoksen potilasta on otettu mukaan ja saatavilla olevien turvallisuustietojen perusteella, DSMB:tä kuullaan ja tehdään päätös, a) lopetetaanko annoksen C antaminen turvallisuussyistä vai b) jatketaanko 21 lisäpotilaan rekisteröintiä. potilasta, kunnes yhteensä 12 potilasta on yli 6 kuukautta ja < 24 kuukautta ja 12 potilasta ≥ 24 ja < 60 kuukautta, jotka ovat saaneet annosta C.
Kohortin 3 potilaita seurataan yhteensä 15 kuukautta annoksen jälkeen. Ensisijaiset tehoanalyysit arvioidaan, kun kaikki potilaat saavuttavat 12 kuukauden iän annoksen ottamisesta, ja ensisijaiset turvallisuutta koskevat analyysit arvioidaan, kun kohortin 3 viimeinen potilas saavuttaa 15 kuukautta annoksen jälkeen (ja tietokanta lukitaan viimeisen potilaan jälkeen saavuttaa 15 kuukautta annoksen jälkeen).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- UCLA
-
Stanford, California, Yhdysvallat, 94305
- Stanford University
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Yhdysvallat, 32827
- Nemours Children's Hospital
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21287
- Johns Hopkins
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63130
- Washington University
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75390
- Ut Southwestern
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84112
- University of Utah
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Keskeiset sisällyttämiskriteerit
- Potilaat, jotka ovat ≥ 6 kuukauden ja enintään 60 kuukauden (1800 päivän) ikäisiä annosteluhetkellä genotyypin perusteella tehdyn diagnostisen varmistuksen jälkeen, jotka osoittavat kykynsä istua ilman apua vähintään 10 sekuntia, mutta jotka eivät pysty seisomaan tai kävelemään
- Diagnostinen varmistus genotyypin mukaan sisältää laboratoriodokumentaation SMN1-eksonin 7 homotsygoottisesta puuttumisesta; täsmälleen kolmella SMN2-kopiolla
- Negatiivinen geenitesti SMN2-geenimuuntajamutaation varalta (c.859G>C)
- Kliiniset merkit ja oireet, jotka vastaavat spinaalista lihasatrofiaa (SMA) alle 12 kuukauden iässä
- Pystyy istumaan itsenäisesti, ei seisomaan tai kävelemään itsenäisesti. Itsenäisen istumisen määritelmä määritellään Maailman terveysjärjestön WHO-MGRS:n (WHO-MGRS) -kriteereissä, jotka koskevat kykyä istua ilman tukea pää pystyssä vähintään 10 sekuntia. Lapsen ei tule käyttää käsiä tai käsiä tasapainottaakseen kehoa tai tukiasennon (Wijnhoven 2004)
- American Academy of Pediatrics (AAP 2009) mukaisesti suosittelemme olemaan ajan tasalla lasten rokotteista, joihin sisältyy palivitsumabiprofylaksia (tunnetaan myös nimellä Synagis) hengitysteiden synsyyttivirusinfektioiden (RSV) estämiseksi.
Keskeiset poissulkemiskriteerit
- Nykyinen tai historiallinen kyky seisoa tai kävellä itsenäisesti
- Selkäydinpoistotoimenpiteen tai intratekaalisen hoidon vasta-aiheet tai implantoidun shuntin olemassaolo CSF:n poistamiseksi tai istutettu keskuslaskimokatetri
- Vaikeat kontraktuurit, jotka nimetty fysioterapeutti on määrittänyt seulonnassa ja jotka häiritsevät joko kykyä saavuttaa/osoittaa toiminnallisia mittauksia tai häiritä kykyä saada intratekaalista (IT) annostusta
- Vaikea skolioosi (määritelty ≥ 50° selkärangan kaarevuudeksi), joka näkyy röntgentutkimuksessa
- Edellinen, suunniteltu tai odotettu skolioosin korjausleikkaus/toimenpide 1 vuoden sisällä annoksen antamisesta
- Invasiivisen hengitystuen käyttö (trakeotomia positiivisella paineella) tai pulssioksimetria < 95 % saturaatio seulonnassa potilaan ollessa hereillä, tai korkealla > 1000 m, happisaturaatio < 92 % potilaan ollessa hereillä
- Pulssioksimetrian saturaatio ei saa laskea ≥ neljää (4) prosenttiyksikköä seulonnan ja annostuspäivän korkeimman arvon välillä
- Non-invasiivisen hengitystuen käyttö tai vaatimus vähintään 12 tunnin ajan päivittäin kahden (2) viikon ajan ennen annostelua
- Lääketieteellinen tarve mahalaukun ruokintaletkulle, jossa suurin osa ruokinnasta annetaan ei-oraalisilla menetelmillä (eli nenämahaletkulla tai nenäjunaalisella letkulla) tai potilailla, joiden iän paino on alle 3. prosenttipisteen WHO:n lasten kasvustandardien (Onis) mukaan 2006). Pysyvän gastrostoman sijoittaminen ennen seulontaa ei ole poissulkeminen
- Non-invasiivisen hengitystuen käyttö tai vaatimus vähintään 12 tunnin ajan päivittäin kahden (2) viikon ajan ennen annostelua
- Lääketieteellinen välttämättömyys mahalaukun ruokintaletkulle, jossa suurin osa ruokinnasta annetaan ei-oraalisilla menetelmillä tai potilailla, joiden iän paino laskee alle 3. prosenttipisteen WHO:n lasten kasvustandardien perusteella (Onis 2006). Pysyvän gastrostoman sijoittaminen ennen seulontaa ei ole poissulkeminen
- Aktiivinen virusinfektio (mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai serologisesti positiivinen B- tai C-hepatiitti tai Zika-virus)
- Vakava ei-hengitysteiden sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa ja/tai sairaalahoitoa kahden (2) viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa
- Hengitystieinfektio, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa, lääketieteellistä väliintuloa tai tukihoidon lisäämistä millä tahansa tavalla neljän (4) viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa
Vaikea ei-keuhko-/hengitystieinfektio neljän (4) viikon sisällä ennen tutkimusannosta tai samanaikainen sairaus, joka johtavan tutkijan (PI) mielestä aiheuttaa tarpeettomia riskejä geeninsiirrolle, kuten:
- Vakava munuaisten tai maksan vajaatoiminta
- Tunnettu kohtaushäiriö
- Diabetes mellitus
- Idiopaattinen hypokalsiuria
- Oireinen kardiomyopatia
- Bakteeriperäinen aivokalvontulehdus tai aivo- tai selkäydinsairaus, mukaan lukien kasvaimet, tai magneettikuvauksen (MRI) tai tietokonetomografian (CT) poikkeavuudet, jotka häiritsevät lannepunktiotoimenpiteitä (LP) tai aivoverenkiertoa.
- Tunnettu allergia tai yliherkkyys prednisolonille tai muille glukokortikosteroideille tai niiden apuaineille
- Tunnettu allergia tai yliherkkyys jodille tai jodia sisältäville tuotteille
- Minkä tahansa seuraavista samanaikainen käyttö: myopatian tai neuropatian hoitoon tarkoitetut lääkkeet, diabetes mellituksen hoitoon käytettävät aineet tai meneillään oleva immunosuppressiivinen hoito, plasmafereesi, immunomodulaattorit, kuten adalimumabi, tai immunosuppressiivinen hoito 3 kuukauden sisällä tutkimusannoksesta
- Kyvyttömyys keskeyttää laksatiivien tai diureettien käyttöä 24 tunnin aikana ennen annoksen antamista
Anti-AAV9-vasta-ainetiitterit > 1:50 määritettynä Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) -sitoutumisimmunomäärityksellä
- Jos potentiaalisen potilaan anti-AAV9-vasta-ainetiitteri on > 1:50, hänelle voidaan tehdä uusintatestaus 30 päivän kuluessa seulontajaksosta ja hän on oikeutettu osallistumaan, jos anti-AAV9-vasta-ainetiitteri uudelleen testattaessa on ≤ 1:50.
- Kliinisesti merkittävät poikkeavat laboratorioarvot (GGT, ALT ja ASAT tai kokonaisbilirubiini > 2 × ULN, kreatiniini ≥ 1,0 mg/dl, hemoglobiini [Hgb] < 8 tai > 18 g/dl; valkosolut [WBC] > 20 000 per cmm) ennen geenikorvaushoitoa. Potilaita, joilla on kohonnut bilirubiinitaso, joka on yksiselitteisesti seurausta vastasyntyneen keltaisuudesta, ei suljeta pois
Osallistuminen äskettäiseen SMA-hoidon kliiniseen tutkimukseen tai sellaisen tutkittavan tai hyväksytyn yhdistetuotteen tai hoidon vastaanottaminen, joka on saatu SMA:n hoitamiseksi milloin tahansa ennen tämän tutkimuksen seulontaa
- Suun kautta otettavat beetaagonistit on lopetettava 30 päivää ennen annostelua.
- Hengitysten (keuhkoputkia laajentava) hoitoon erityisesti määrätty inhaloitava albuteroli on hyväksyttävä, eikä se ole vasta-aihe missään vaiheessa ennen tämän tutkimuksen seulontaa
- Odotettavissa suuria kirurgisia toimenpiteitä 1 vuoden tutkimuksen arviointijakson aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annos A
Intratekaalinen anto 6,0 x 10^13 vg onasemnogeenia abeparvovec-xioia
|
Itseään täydentävä AAV9, joka kantaa SMN-geenin hybridi-CMV-tehostajan/kana-β-aktiinipromoottorin ohjauksessa
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annos B
Intratekaalinen anto 1,2 x 10^14 vg onasemnogeenia abeparvovec-xioia
|
Itseään täydentävä AAV9, joka kantaa SMN-geenin hybridi-CMV-tehostajan/kana-β-aktiinipromoottorin ohjauksessa
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annos C
Intratekaalinen anto 2,4 x 10^14 vg onasemnogeenia abeparvovec-xioi
|
Itseään täydentävä AAV9, joka kantaa SMN-geenin hybridi-CMV-tehostajan/kana-β-aktiinipromoottorin ohjauksessa
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vain 6–<24 kuukauden ikä: niiden osallistujien määrä, jotka saavuttivat kyvyn pysyä yksin
Aikaikkuna: Päivästä 1 aina 12 kuukauteen
|
Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID) Gross Motor (GM) -osatestin suorituskriteerit numero 40, vahvistetaan videotallenteella, osallistujaksi, joka seisoo yksin vähintään 3 sekuntia ilman tukea.
|
Päivästä 1 aina 12 kuukauteen
|
|
Ikä 24–60 kuukautta vain: muutos lähtötasosta Hammersmithin funktionaalisen moottorin mittakaavassa laajennetussa (HFMSE) pistemäärässä 12. kuukaudessa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja kuukausi 12
|
HFMSE sisälsi 33 kohdetta, jotka pisteytettiin asteikolla 0-2 ja saavutettavissa oleva kokonaispistemäärä vaihteli 0:sta, jos kaikki toiminnot epäonnistuvat, 66:een, jos kaikki toiminnot on saavutettu.
Positiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa parempaa lopputulosta.
|
Lähtötilanne ja kuukausi 12
|
|
Hoidon aiheuttaman haittatapahtuman (TEAE) kokeneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Haittatapahtumat kerättiin tutkimushoidon kerta-annoksesta tutkimuskäynnin loppuun asti (12 kuukautta kohortissa 1 ja 2 ja 15 kuukautta kohortissa 3).
|
TEAE määriteltiin mitä tahansa tapahtumaa, joka alkoi tai paheni vakavuudeltaan AVXS-101:n annon jälkeen tai sen jälkeen viimeisen tutkimuskäynnin aikana. TEAE-arviointi sisälsi osallistujien määrän, joilla oli vähintään yksi:
|
Haittatapahtumat kerättiin tutkimushoidon kerta-annoksesta tutkimuskäynnin loppuun asti (12 kuukautta kohortissa 1 ja 2 ja 15 kuukautta kohortissa 3).
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yksin kävellä onnistuneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Päivästä 1 aina 12 kuukauteen
|
BSID GM:n osatestin suorituskriteerin numero 43 määrittelemä, videotallenteen vahvistama osallistuja, joka ottaa 5 koordinoitua itsenäistä askelta.
|
Päivästä 1 aina 12 kuukauteen
|
|
Keskimääräinen ei-invasiivisen hengitystuen tuntien määrä päivässä
Aikaikkuna: Kuukaudet 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ja 12
|
Keuhkolääkäri arvioi osallistujat, ja keuhkolääkärin ja/tai tutkijan harkinnan mukaan heillä on saattanut olla ei-invasiivinen ylipainehengitys (esim. Bilevel Positive Airway Pressure BiPAP).
Laite tallensi jatkuvasti ei-invasiivisen hengitystuen tuntien lukumäärää päivässä.
|
Kuukaudet 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ja 12
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos Bayley-asteikon lähtötasosta
Aikaikkuna: Perustaso, 12 kuukautta
|
Bayley Scales of Infant and Toddler Development, v 3.0:n hieno- ja karkeamotoristen komponenttien muutos lähtötilanteesta – standardoitu, normeihin perustuva arvio vauvan kehitystoiminnasta viidellä alueella.
Tässä tutkimuksessa käytetään motorisia osatestejä.
|
Perustaso, 12 kuukautta
|
|
Potilaat ≥ 6 kuukautta ja < 24 kuukautta: Muutos lähtötasosta Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) -pisteissä
Aikaikkuna: Perustaso, 12 kuukautta
|
Arvioitu potilailla, jotka olivat ≥ 6 kuukautta ja < 24 kuukautta antohetkellä.
|
Perustaso, 12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Duque SI, Arnold WD, Odermatt P, Li X, Porensky PN, Schmelzer L, Meyer K, Kolb SJ, Schumperli D, Kaspar BK, Burghes AH. A large animal model of spinal muscular atrophy and correction of phenotype. Ann Neurol. 2015 Mar;77(3):399-414. doi: 10.1002/ana.24332. Epub 2015 Feb 9.
- Meyer K, Ferraiuolo L, Schmelzer L, Braun L, McGovern V, Likhite S, Michels O, Govoni A, Fitzgerald J, Morales P, Foust KD, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Improving single injection CSF delivery of AAV9-mediated gene therapy for SMA: a dose-response study in mice and nonhuman primates. Mol Ther. 2015 Mar;23(3):477-87. doi: 10.1038/mt.2014.210. Epub 2014 Oct 31.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- AVXS-101-CL-102
- 2020-003678-28 (EudraCT-numero)
- COAV101A12102 (Muu tunniste: Novartis)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .