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Étude de l'administration intrathécale d'onasemnogène Abeparvovec-xioi pour l'amyotrophie spinale (STRONG)

7 janvier 2026 mis à jour par: Novartis Gene Therapies

Étude de phase I, ouverte, de comparaison de doses d'AVXS-101 pour des patients assis mais non ambulatoires atteints d'amyotrophie spinale

Le but de cet essai est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'administration intrathécale d'onasemnogene abeparvovec-xioi chez les nourrissons et les enfants atteints d'amyotrophie spinale avec 3 copies de SMN2 et délétion de SMN1.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude de phase 1 sur l'administration d'une dose unique chez des nourrissons et des enfants présentant un diagnostic génétique compatible avec l'amyotrophie spinale (SMA), la délétion bi-allélique du gène du motoneurone de survie 1 (SMN1) et 3 copies du gène du motoneurone de survie 2 (SMN2) sans le modificateur génétique qui sont capables de s'asseoir mais ne peuvent pas se tenir debout ou marcher au moment de l'entrée dans l'étude. Les patients recevront de l'onasemnogene abeparvovec-xioi dans le cadre d'une étude d'innocuité comparant les doses de deux (ou trois) doses thérapeutiques potentielles. Les patients seront stratifiés en deux groupes, ceux âgés de ≥ 6 mois et < 24 mois au moment de l'administration et ceux âgés de ≥ 24 mois et < 60 mois au moment de l'administration. Au moins 15 patients ≥ 6 mois et < 24 mois, et au moins 12 patients ≥ 24 < 60 mois seront inscrits.

La première cohorte recrutera trois patients (cohorte 1) âgés de ≥ 6 mois et < 24 mois qui recevront l'administration de 6,0 × 1013 vg d'onasemnogene abeparvovec-xioi (dose A). Il y aura au moins un intervalle de quatre semaines entre les doses de chaque patient au sein de la cohorte. Novartis Gene Therapies, Inc. s'entretiendra avec le Data Safety Monitoring Board (DSMB) sur tous les EI de grade III ou supérieur dans les 48 heures environ suivant la prise de conscience qui sont éventuellement, probablement ou définitivement liés à l'agent de l'étude avant de poursuivre l'inscription. Les données de sécurité seront revues par le DSMB lors de réunions trimestrielles ; après l'inscription des trois patients et sur la base des données de sécurité disponibles, une décision sera prise de : a) arrêter en raison d'une toxicité, ou b) passer à la cohorte 2 en utilisant la dose B.

S'il est décidé de passer à la dose B, trois patients âgés de < 60 mois seront recrutés (cohorte 2) et recevront l'administration de 1,2 × 1014 vg d'onasemnogene abeparvovec-xioi (dose B). Encore une fois, il y aura au moins un intervalle de quatre semaines entre les doses des trois patients de la cohorte. Sur la base des données de sécurité disponibles des trois patients de la cohorte 2 et de tous les patients de la cohorte 1, le DSMB décidera et documentera lors de réunions trimestrielles si des intervalles supplémentaires de quatre semaines entre les doses des patients sont nécessaires. Novartis Gene Therapies, Inc. prendra cette recommandation en considération et prendra la décision finale de persister avec des intervalles de quatre semaines entre les patients à l'avenir ; la décision sera communiquée aux sites et aux comités d'examen institutionnels (IRB) dans une lettre de parrainage officielle. Novartis Gene Therapies, Inc. s'entretiendra avec le DSMB sur tous les EI de grade III ou supérieur dans les 48 heures environ suivant la prise de conscience qui sont éventuellement, probablement ou définitivement liés à l'agent de l'étude avant de poursuivre l'inscription. Les données de sécurité seront revues par le DSMB lors de réunions trimestrielles ; après le recrutement des six premiers patients et sur la base des données de sécurité disponibles, une décision sera prise de : a) arrêter en raison de la toxicité, ou b) continuer à recruter 21 patients supplémentaires jusqu'à ce qu'il y ait un total de 12 patients > 6 mois et < 24 mois et 12 patients ≥ 24 et < 60 mois qui ont tous reçu la dose B.

Sur la base d'une évaluation en cours des données d'innocuité et d'efficacité des patients traités avec la dose de 1,2 × 1014 vg, une option pour tester une troisième dose (dose C) sera envisagée. Si, sur la base de toutes les données disponibles, cela est jugé sûr et nécessaire, trois patients âgés de < 60 mois recevront la dose C, 2,4 × 1014 vg administrée par voie IT. Une réunion du DSMB sera convoquée pour obtenir une recommandation sur la sécurité de l'escalade à une dose plus élevée avant de procéder. S'il est décidé de procéder à l'essai d'une dose plus élevée, il y aura à nouveau un intervalle de quatre semaines entre les doses des trois premiers patients recevant la dose C, comme dans les cohortes 1 et 2. Les données de sécurité seront examinées par le DSMB au cours de réunions. Après le recrutement des trois premiers patients recevant la dose C et sur la base des données de sécurité disponibles, le DSMB sera consulté et une décision sera prise : a) arrêter le dosage de la dose C en raison de problèmes de sécurité, ou b) continuer à recruter 21 patients supplémentaires patients jusqu'à ce qu'il y ait un total de 12 patients > 6 mois et < 24 mois et 12 patients ≥ 24 et < 60 mois qui aient reçu la dose C.

Les patients de la cohorte 3 seront suivis pendant un total de 15 mois après la dose. Les analyses primaires d'efficacité seront évaluées lorsque tous les patients atteindront 12 mois après la dose et les analyses primaires de sécurité seront évaluées lorsque le dernier patient de la cohorte 3 atteindra 15 mois après la dose (et le verrouillage de la base de données sera effectué après le dernier patient atteint 15 mois après la dose).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

32

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90095
        • UCLA
      • Stanford, California, États-Unis, 94305
        • Stanford University
    • Florida
      • Orlando, Florida, États-Unis, 32827
        • Nemours Children's Hospital
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Boston Children's Hospital
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, États-Unis, 63130
        • Washington University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • Ut Southwestern
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84112
        • University of Utah

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 mois à 5 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion clés

  • Patients âgés de ≥ 6 mois et jusqu'à 60 mois (1 800 jours) au moment de l'administration de la dose après confirmation du diagnostic pendant la période de dépistage par génotype qui démontrent la capacité de s'asseoir sans aide pendant 10 secondes ou plus, mais qui ne peuvent ni se tenir debout ni marcher
  • La confirmation diagnostique par génotype comprend la documentation en laboratoire de l'absence homozygote de l'exon 7 de SMN1 ; avec exactement trois copies de SMN2
  • Test génétique négatif pour la mutation modificatrice du gène SMN2 (c.859G>C)
  • Apparition de signes cliniques et de symptômes compatibles avec l'amyotrophie spinale (SMA) à l'âge de < 12 mois
  • Capable de s'asseoir indépendamment et de ne pas se tenir debout ou marcher de manière indépendante. La définition de la position assise indépendante est définie par les critères de l'étude de référence de croissance multicentrique de l'Organisation mondiale de la santé (OMS-MGRS) selon lesquels être capable de s'asseoir sans soutien avec la tête droite pendant au moins 10 secondes. L'enfant ne doit pas utiliser les bras ou les mains pour équilibrer le corps ou la position de soutien (Wijnhoven 2004)
  • Être à jour sur les vaccins infantiles qui incluent la prophylaxie au palivizumab (également connu sous le nom de Synagis) pour prévenir les infections par le virus respiratoire syncytial (VRS) sont également recommandés conformément à l'American Academy of Pediatrics (AAP 2009)

Principaux critères d'exclusion

  • Capacité actuelle ou historique de se tenir debout ou de marcher de façon autonome
  • Contre-indications à la procédure de ponction lombaire ou à l'administration d'un traitement intrathécal ou présence d'un shunt implanté pour le drainage du LCR ou d'un cathéter veineux central (SNC) implanté
  • Contractures sévères telles que déterminées par le(s) physiothérapeute(s) désigné(s) lors du dépistage qui interfèrent avec la capacité d'atteindre/de démontrer des mesures fonctionnelles ou interfèrent avec la capacité de recevoir une dose intrathécale (IT)
  • Scoliose sévère (définie comme une courbure ≥ 50° de la colonne vertébrale) évidente à l'examen radiologique
  • Chirurgie / procédure de réparation de la scoliose antérieure, prévue ou prévue dans l'année suivant l'administration de la dose
  • Utilisation d'une assistance ventilatoire invasive (trachéotomie avec pression positive) ou d'une oxymétrie de pouls < 95 % de saturation lors du dépistage lorsque le patient est éveillé, ou pour les altitudes élevées > 1 000 m, saturation en oxygène < 92 % lorsque le patient est éveillé
  • La saturation de l'oxymétrie de pouls ne doit pas diminuer ≥ quatre (4) points de pourcentage entre le dépistage et la valeur la plus élevée le jour de l'administration
  • Utilisation ou exigence d'une assistance ventilatoire non invasive pendant 12 heures ou plus par jour au cours des deux (2) semaines précédant l'administration
  • Nécessité médicale d'une sonde d'alimentation gastrique, où la majorité des tétées sont administrées par des méthodes non orales (c. 2006). La mise en place d'une gastrostomie permanente avant le dépistage n'est pas une exclusion
  • Utilisation ou exigence d'une assistance ventilatoire non invasive pendant 12 heures ou plus par jour au cours des deux (2) semaines précédant l'administration
  • Nécessité médicale d'une sonde d'alimentation gastrique, où la majorité des tétées sont administrées par des méthodes non orales ou des patients dont le poids pour l'âge tombe en dessous du 3e centile selon les normes de croissance de l'enfant de l'OMS (Onis 2006). La mise en place d'une gastrostomie permanente avant le dépistage n'est pas une exclusion
  • Infection virale active (y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une sérologie positive pour l'hépatite B ou C, ou le virus Zika)
  • Maladie grave des voies non respiratoires nécessitant un traitement systémique et / ou une hospitalisation dans les deux (2) semaines précédant l'entrée à l'étude
  • Infection respiratoire nécessitant des soins médicaux, une intervention médicale ou une augmentation des soins de soutien de quelque manière que ce soit dans les quatre (4) semaines précédant l'entrée à l'étude

  • Infection grave des voies non pulmonaires/respiratoires dans les quatre (4) semaines précédant l'administration de l'étude ou maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur principal (PI), crée des risques inutiles de transfert de gènes, tels que :

    • Insuffisance rénale ou hépatique majeure
    • Trouble convulsif connu
    • Diabète sucré
    • Hypocalciurie idiopathique
    • Cardiomyopathie symptomatique
  • Antécédents de méningite bactérienne ou de maladie du cerveau ou de la moelle épinière, y compris des tumeurs, ou des anomalies par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (CT) qui interféreraient avec les procédures de ponction lombaire (LP) ou la circulation du LCR
  • Allergie ou hypersensibilité connue à la prednisolone ou à d'autres glucocorticostéroïdes ou à leurs excipients
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'iode ou aux produits contenant de l'iode
  • Utilisation concomitante de l'un des éléments suivants : médicaments pour le traitement de la myopathie ou de la neuropathie, agents utilisés pour traiter le diabète sucré ou traitement immunosuppresseur en cours, plasmaphérèse, immunomodulateurs tels que l'adalimumab ou traitement immunosuppresseur dans les 3 mois suivant l'administration de l'étude
  • Incapacité à suspendre l'utilisation de laxatifs ou de diurétiques dans les 24 heures précédant l'administration de la dose

  • Titres d'anticorps anti-AAV9> 1: 50 déterminés par immunoessai de liaison ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay)

    • Si un patient potentiel démontre un titre d'anticorps anti-AAV9> 1:50, il ou elle peut recevoir un nouveau test dans les 30 jours suivant la période de dépistage et sera éligible pour participer si le titre d'anticorps anti-AAV9 lors du nouveau test est ≤ 1:50
  • Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives (GGT, ALT et AST, ou bilirubine totale > 2 × LSN, créatinine ≥ 1,0 mg/dL, hémoglobine [Hb] < 8 ou > 18 g/dL ; globules blancs [GB] > 20 000 par cmm) avant la thérapie de remplacement génique. Les patients présentant un taux élevé de bilirubine qui est sans équivoque le résultat d'un ictère néonatal ne doivent pas être exclus

  • Participation à un essai clinique récent sur le traitement de la SMA ou réception d'un produit ou traitement composé expérimental ou approuvé reçu dans l'intention de traiter la SMA à tout moment avant le dépistage pour cette étude

    • Les bêta-agonistes oraux doivent être arrêtés 30 jours avant l'administration.
    • L'albutérol inhalé spécifiquement prescrit à des fins de prise en charge respiratoire (bronchodilatateur) est acceptable et ne constitue pas une contre-indication à tout moment avant le dépistage pour cette étude
  • Attente d'interventions chirurgicales majeures au cours de la période d'évaluation d'un an de l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Dose A
Administration intrathécale 6,0 X 10^13 vg d'onasemnogene abeparvovec-xioi
Biologique: Onasemnogène Abeparvovec-xioi
AAV9 auto-complémentaire portant le gène SMN sous le contrôle d'un promoteur hybride CMV enhancer/poulet-β-actine
Autres noms:
  • Zolgensma
Expérimental: Dosage B
Administration intrathécale 1,2 X 10^14 vg d'onasemnogene abeparvovec-xioi
Biologique: Onasemnogène Abeparvovec-xioi
AAV9 auto-complémentaire portant le gène SMN sous le contrôle d'un promoteur hybride CMV enhancer/poulet-β-actine
Autres noms:
  • Zolgensma
Expérimental: Dosage C
Administration intrathécale 2,4 X 10^14 vg d'onasemnogene abeparvovec-xioi
Biologique: Onasemnogène Abeparvovec-xioi
AAV9 auto-complémentaire portant le gène SMN sous le contrôle d'un promoteur hybride CMV enhancer/poulet-β-actine
Autres noms:
  • Zolgensma

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
6 ans à moins de 24 mois uniquement : nombre de participants ayant atteint la capacité de se tenir seuls
Délai: Du jour 1 au mois 12
Défini par le critère de performance numéro 40 du sous-test de motricité globale (GM) de Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID), confirmé par enregistrement vidéo, en tant que participant qui se tient seul pendant au moins 3 secondes sans assistance.
Du jour 1 au mois 12
Âge 24 à <60 mois uniquement : changement par rapport au départ du score HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded) au mois 12
Délai: Ligne de base et mois 12
Le HFMSE contenait 33 éléments notés sur une échelle de 0 à 2 avec un score total réalisable allant de 0, si toutes les activités ont échoué, à 66, si toutes les activités sont réalisées. Un changement positif par rapport à la ligne de base indique un meilleur résultat.
Ligne de base et mois 12
Nombre de participants ayant subi un événement indésirable lié au traitement (TEAE)
Délai: Les événements indésirables ont été recueillis à partir de la dose unique du traitement à l'étude jusqu'à la fin de la visite d'étude (12 mois pour les cohortes 1 et 2 et 15 mois pour la cohorte 3)

Un TEAE a été défini comme tout événement qui a commencé ou s'est aggravé en gravité pendant ou après l'administration d'AVXS-101 jusqu'à la dernière visite d'étude.

L'évaluation des TEAE comprenait le nombre de participants avec au moins un :

  • TEAE
  • Sérieux TEAE
  • TEAE lié à AVXS-101
  • TEAE avec CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grade ≥ 3 (grade 3 = grave ou médicalement significatif jusqu'au grade 5 = décès lié à un TEAE)
Les événements indésirables ont été recueillis à partir de la dose unique du traitement à l'étude jusqu'à la fin de la visite d'étude (12 mois pour les cohortes 1 et 2 et 15 mois pour la cohorte 3)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants ayant atteint la capacité de marcher seul
Délai: Du jour 1 au mois 12
Défini par le critère de performance numéro 43 du sous-test BSID GM, confirmé par enregistrement vidéo, en tant que participant qui prend 5 étapes indépendantes coordonnées.
Du jour 1 au mois 12
Nombre moyen d'heures par jour d'assistance ventilatoire non invasive
Délai: Mois 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12
Les participants ont été évalués par un pneumologue et peuvent avoir été équipés d'un ventilateur à pression positive non invasif (par exemple, Bilevel Positive Airway Pressure BiPAP) à la discrétion du pneumologue et/ou de l'investigateur. Le nombre d'heures par jour d'assistance ventilatoire non invasive a été enregistré en continu par l'appareil.
Mois 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base dans les échelles de Bayley
Délai: Base de référence, 12 mois
Changement par rapport au départ dans les composantes motrices fines et globales des échelles de Bayley du développement du nourrisson et du tout-petit, v 3.0 - une évaluation normalisée et normalisée du fonctionnement du développement du nourrisson dans 5 domaines. Les sous-tests moteurs seront utilisés dans cette étude.
Base de référence, 12 mois
Patients ≥ 6 mois et < 24 mois : variation par rapport au départ du score HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded)
Délai: Base de référence, 12 mois
Évalué chez les patients ≥ 6 mois et < 24 mois au moment de l'administration.
Base de référence, 12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Gene Therapies

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

14 décembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

18 novembre 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

18 novembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 décembre 2017

Première publication (Réel)

22 décembre 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 janvier 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 janvier 2026

Dernière vérification

1 janvier 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AVXS-101-CL-102
  • 2020-003678-28 (Numéro EudraCT)
  • COAV101A12102 (Autre identifiant: Novartis)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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