Studie av intratekal administrering av Onasemnogen Abeparvovec-xioi for spinal muskelatrofi (STRONG)

Nøkkelinkluderingskriterier

• Pasienter ≥6 måneder og opptil 60 måneder (1800 dager) ved doseringstidspunktet etter diagnostisk bekreftelse under screeningsperioden etter genotype som viser evnen til å sitte uten hjelp i 10 eller mer sekunder, men som ikke kan stå eller gå
• Diagnostisk bekreftelse etter genotype inkluderer laboratoriedokumentasjon på homozygot fravær av SMN1 ekson 7; med nøyaktig tre eksemplarer av SMN2
• Negativ gentesting for SMN2-genmodifiseringsmutasjon (c.859G>C)
• Utbruddet av kliniske tegn og symptomer forenlig med spinal muskelatrofi (SMA) ved < 12 måneders alder
• Kunne sitte selvstendig og ikke stå eller gå selvstendig. Definisjonen av å sitte uavhengig er definert av Verdens helseorganisasjons multisentervekstreferansestudie (WHO-MGRS) kriterier for å kunne sitte opp uten støtte med hodet oppreist i minst 10 sekunder. Barn skal ikke bruke armer eller hender for å balansere kroppen eller støtteposisjonen (Wijnhoven 2004)
• Vær oppdatert på barnevaksiner som inkluderer palivizumab-profylakse (også kjent som Synagis) for å forhindre infeksjoner med respiratorisk syncytialvirus (RSV) anbefales også i henhold til American Academy of Pediatrics (AAP 2009)

Nøkkeleksklusjonskriterier

• Nåværende eller historisk evne til å stå eller gå selvstendig
• Kontraindikasjoner for spinal tapprosedyre eller administrering av intratekal terapi eller tilstedeværelse av en implantert shunt for drenering av CSF eller et implantert sentralvenøst ​​(CNS) kateter
• Alvorlige kontrakturer som bestemt av utpekte fysioterapeut(er) ved screening som forstyrrer enten evnen til å oppnå/demonstrere funksjonelle tiltak eller forstyrrer evnen til å motta intratekal (IT) dosering
• Alvorlig skoliose (definert som ≥ 50° krumning av ryggraden) tydelig ved røntgenundersøkelse
• Tidligere, planlagt eller forventet skoliosereparasjonsoperasjon/prosedyre innen 1 år etter doseadministrasjon
• Bruk av invasiv ventilasjonsstøtte (trakeotomi med positivt trykk) eller pulsoksymetri < 95 % metning ved screening mens pasienten er våken, eller for store høyder > 1000 m, oksygenmetning < 92 % mens pasienten er våken
• Pulsoksymetrimetning må ikke reduseres ≥ fire (4) prosentpoeng mellom screening og høyeste verdi på doseringsdagen
• Bruk eller behov for ikke-invasiv ventilasjonsstøtte i 12 eller flere timer daglig i løpet av de to (2) ukene før dosering
• Medisinsk nødvendighet for en gastrisk ernæringssonde, der flertallet av matingene gis ved ikke-orale metoder (dvs. nasogastrisk sonde eller nasojejunalsonde) eller pasienter hvis vekt for alder faller under den tredje persentilen basert på WHOs Child Growth Standards (Onis) 2006). Plassering av permanent gastrostomi før screening er ikke et unntak
• Bruk eller behov for ikke-invasiv ventilasjonsstøtte i 12 eller flere timer daglig i løpet av de to (2) ukene før dosering
• Medisinsk nødvendighet for en gastrisk ernæringssonde, der flertallet av matingene gis ved ikke-orale metoder eller pasienter hvis vekt for alder faller under 3. persentilen basert på WHO Child Growth Standards (Onis 2006). Plassering av permanent gastrostomi før screening er ikke et unntak
• Aktiv virusinfeksjon (inkluderer humant immunsviktvirus (HIV) eller serologipositiv for hepatitt B eller C, eller Zika-virus)
• Alvorlig ikke-luftveissykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen to (2) uker før studiestart
• Luftveisinfeksjon som krever legehjelp, medisinsk intervensjon eller økning i støttebehandling på noen måte innen fire (4) uker før studiestart

• Alvorlig ikke-lunge-/luftveisinfeksjon innen fire (4) uker før studiedosering eller samtidig sykdom som etter hovedetterforskerens (PI) oppfatning skaper unødvendige risikoer for genoverføring som:

  • Stor nedsatt nyre- eller leverfunksjon
  • Kjent anfallsforstyrrelse
  • Sukkersyke
  • Idiopatisk hypokalsiuri
  • Symptomatisk kardiomyopati
• Anamnese med bakteriell meningitt eller hjerne- eller ryggmargssykdom, inkludert svulster, eller abnormiteter ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datastyrt tomografi (CT) som ville forstyrre lumbalpunksjon (LP) prosedyrer eller CSF-sirkulasjonen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor prednisolon eller andre glukokortikosteroider eller deres hjelpestoffer
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor jod eller jodholdige produkter
• Samtidig bruk av noen av følgende: legemidler for behandling av myopati eller nevropati, midler som brukes til å behandle diabetes mellitus, eller pågående immunsuppressiv terapi, plasmaferese, immunmodulatorer som adalimumab eller immunsuppressiv terapi innen 3 måneder etter studiedosering
• Manglende evne til å holde tilbake bruk av avføringsmidler eller diuretika i løpet av 24 timer før doseadministrasjon

• Anti-AAV9 antistofftitre >1:50 som bestemt ved Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) bindende immunoassay

  • Hvis en potensiell pasient viser anti-AAV9-antistofftiter > 1:50, kan han eller hun få retesting innen 30 dager etter screeningsperioden og vil være kvalifisert til å delta hvis anti-AAV9-antistofftiteren ved retesting er ≤ 1:50
• Klinisk signifikante unormale laboratorieverdier (GGT, ALT og ASAT, eller total bilirubin > 2 × ULN, kreatinin ≥ 1,0 mg/dL, hemoglobin [Hgb] < 8 eller > 18 g/dL; hvite blodlegemer [WBC] > 20 000 pr. cmm) før generstatningsterapi. Pasienter med forhøyet bilirubinnivå som utvetydig er et resultat av neonatal gulsott skal ikke ekskluderes

• Deltakelse i nylig klinisk utprøving av SMA-behandling eller mottak av et undersøkelses- eller godkjent sammensatt produkt eller terapi mottatt med den hensikt å behandle SMA når som helst før screening for denne studien

  • Orale beta-agonister må seponeres 30 dager før dosering.
  • Inhalert albuterol spesifikt foreskrevet for respiratorisk (bronkodilatator) behandling er akseptabelt og ikke en kontraindikasjon på noe tidspunkt før screening for denne studien
• Forventning til større kirurgiske inngrep i løpet av den 1-årige studievurderingsperioden