Estudo da Administração Intratecal de Onasemnogene Abeparvovec-xioi para Atrofia Muscular Espinhal (STRONG)

Principais Critérios de Inclusão

• Pacientes ≥6 meses e até 60 meses (1800 dias) de idade no momento da dosagem após confirmação diagnóstica durante o período de triagem por genótipo que demonstram a capacidade de sentar sem ajuda por 10 segundos ou mais, mas não conseguem ficar de pé ou andar
• A confirmação diagnóstica por genótipo inclui a documentação laboratorial da ausência homozigótica do exon 7 de SMN1; com exatamente três cópias de SMN2
• Teste genético negativo para mutação modificadora do gene SMN2 (c.859G>C)
• Início de sinais e sintomas clínicos consistentes com atrofia muscular espinhal (AME) em < 12 meses de idade
• Capaz de sentar-se de forma independente e não ficar de pé ou andar de forma independente. A definição de sentar-se independentemente é definida pelos critérios do Estudo Multicêntrico de Referência de Crescimento da Organização Mundial da Saúde (OMS-MGRS) de ser capaz de sentar-se sem apoio com a cabeça ereta por pelo menos 10 segundos. A criança não deve usar os braços ou as mãos para equilibrar o corpo ou a posição de apoio (Wijnhoven 2004)
• Estar atualizado sobre as vacinas infantis que incluem a profilaxia com palivizumabe (também conhecida como Synagis) para prevenir infecções pelo vírus sincicial respiratório (VSR) também são recomendadas de acordo com a Academia Americana de Pediatria (AAP 2009)

Critérios de Exclusão de Chave

• Capacidade atual ou histórica de ficar em pé ou andar de forma independente
• Contra-indicações para o procedimento de punção lombar ou administração de terapia intratecal ou presença de um shunt implantado para a drenagem do LCR ou um cateter venoso central (SNC) implantado
• Contraturas graves, conforme determinado pelo(s) fisioterapeuta(s) designado(s) na triagem, que interferem na capacidade de obter/demonstrar medidas funcionais ou interferem na capacidade de receber dosagem intratecal (IT)
• Escoliose grave (definida como curvatura ≥ 50° da coluna) evidente no exame de raios-X
• Cirurgia/procedimento anterior, planejado ou esperado para correção de escoliose dentro de 1 ano após a administração da dose
• Uso de suporte ventilatório invasivo (traqueostomia com pressão positiva) ou oximetria de pulso < 95% de saturação na triagem enquanto o paciente está acordado, ou para grandes altitudes > 1000 m, saturação de oxigênio < 92% enquanto o paciente está acordado
• A saturação da oximetria de pulso não deve diminuir ≥ quatro (4) pontos percentuais entre a triagem e o valor mais alto no dia da dosagem
• Uso ou necessidade de suporte ventilatório não invasivo por 12 ou mais horas diárias durante as duas (2) semanas anteriores à dosagem
• Necessidade médica de uma sonda de alimentação gástrica, onde a maioria das alimentações são dadas por métodos não orais (ou seja, sonda nasogástrica ou sonda nasojejunal) ou pacientes cujo peso para idade cai abaixo do 3º percentil com base nos Padrões de Crescimento Infantil da OMS (Onis 2006). A colocação de uma gastrostomia permanente antes da triagem não é uma exclusão
• Uso ou necessidade de suporte ventilatório não invasivo por 12 ou mais horas diárias durante as duas (2) semanas anteriores à dosagem
• Necessidade médica de uma sonda de alimentação gástrica, onde a maioria das alimentações são dadas por métodos não orais ou pacientes cujo peso para idade cai abaixo do 3º percentil com base nos Padrões de Crescimento Infantil da OMS (Onis 2006). A colocação de uma gastrostomia permanente antes da triagem não é uma exclusão
• Infecção viral ativa (inclui vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sorologia positiva para hepatite B ou C, ou vírus Zika)
• Doença grave do trato não respiratório que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização dentro de duas (2) semanas antes da entrada no estudo
• Infecção respiratória que requer atenção médica, intervenção médica ou aumento nos cuidados de suporte de qualquer maneira dentro de quatro (4) semanas antes da entrada no estudo

• Infecção não pulmonar/do trato respiratório grave dentro de quatro (4) semanas antes da dosagem do estudo ou doença concomitante que, na opinião do Investigador Principal (PI), crie riscos desnecessários para a transferência de genes, tais como:

  • Insuficiência renal ou hepática importante
  • Distúrbio convulsivo conhecido
  • diabetes melito
  • Hipocalciúria idiopática
  • Cardiomiopatia sintomática
• História de meningite bacteriana ou doença cerebral ou da medula espinhal, incluindo tumores, ou anormalidades por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) que possam interferir nos procedimentos de punção lombar (PL) ou na circulação do LCR
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida à prednisolona ou a outros glicocorticosteróides ou seus excipientes
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao iodo ou a produtos que contenham iodo
• Uso concomitante de qualquer um dos seguintes: medicamentos para tratamento de miopatia ou neuropatia, agentes usados ​​para tratar diabetes mellitus ou terapia imunossupressora em andamento, plasmaférese, imunomoduladores como adalimumabe ou terapia imunossupressora dentro de 3 meses após a dosagem do estudo
• Incapacidade de suspender o uso de laxantes ou diuréticos nas 24 horas anteriores à administração da dose

• Títulos de anticorpos anti-AAV9 > 1:50, conforme determinado por imunoensaio de ligação de Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA)

  • Caso um paciente potencial demonstre título de anticorpo anti-AAV9 > 1:50, ele ou ela pode receber um novo teste dentro de 30 dias do período de triagem e será elegível para participar se o título de anticorpo anti-AAV9 após o novo teste for ≤ 1:50
• Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (GGT, ALT e AST, ou bilirrubina total > 2 × LSN, creatinina ≥ 1,0 mg/dL, hemoglobina [Hgb] < 8 ou > 18 g/dL; glóbulos brancos [WBC] > 20.000 por cmm) antes da terapia de substituição genética. Pacientes com nível elevado de bilirrubina que é inequivocamente resultado de icterícia neonatal não devem ser excluídos

• Participação em ensaio clínico recente de tratamento de SMA ou recebimento de um produto ou terapia experimental ou aprovada com a intenção de tratar SMA a qualquer momento antes da triagem para este estudo

  • Beta-agonistas orais devem ser descontinuados 30 dias antes da administração.
  • O albuterol inalado especificamente prescrito para fins de controle respiratório (broncodilatador) é aceitável e não é uma contraindicação em nenhum momento antes da triagem para este estudo
• Expectativa de grandes procedimentos cirúrgicos durante o período de avaliação do estudo de 1 ano