Estudio de la administración intratecal de onasemnogén Abeparvovec-xioi para la atrofia muscular espinal (STRONG)

Criterios clave de inclusión

• Pacientes de ≥6 meses y hasta 60 meses (1800 días) de edad en el momento de la dosificación después de la confirmación del diagnóstico durante el período de selección por genotipo que demuestran la capacidad de sentarse sin ayuda durante 10 o más segundos pero no pueden pararse o caminar
• La confirmación diagnóstica por genotipo incluye la documentación de laboratorio de la ausencia homocigótica del exón 7 de SMN1; con exactamente tres copias de SMN2
• Prueba genética negativa para la mutación del modificador del gen SMN2 (c.859G>C)
• Aparición de signos y síntomas clínicos compatibles con atrofia muscular espinal (AME) antes de los 12 meses de edad
• Capaz de sentarse de forma independiente y no pararse o caminar de forma independiente. La definición de sentarse de forma independiente está definida por los criterios del Estudio de referencia de crecimiento multicéntrico de la Organización Mundial de la Salud (OMS-MGRS) de poder sentarse sin apoyo con la cabeza erguida durante al menos 10 segundos. El niño no debe usar los brazos o las manos para equilibrar el cuerpo o apoyar la posición (Wijnhoven 2004)
• Estar al día con las vacunas infantiles que incluyen la profilaxis con palivizumab (también conocido como Synagis) para prevenir las infecciones por el virus respiratorio sincitial (RSV) también se recomiendan de acuerdo con la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP 2009)

Criterios clave de exclusión

• Capacidad actual o histórica para pararse o caminar de forma independiente
• Contraindicaciones para el procedimiento de punción lumbar o administración de terapia intratecal o presencia de una derivación implantada para el drenaje de LCR o un catéter venoso central (SNC) implantado
• Contracturas severas según lo determinen los fisioterapeutas designados en la selección que interfieren con la capacidad de lograr/demostrar medidas funcionales o interfieren con la capacidad de recibir dosis intratecal (IT)
• Escoliosis severa (definida como ≥ 50° de curvatura de la columna vertebral) evidente en el examen de rayos X
• Cirugía/procedimiento de reparación de escoliosis previo, planeado o esperado dentro de 1 año de la administración de la dosis
• Uso de soporte ventilatorio invasivo (traqueotomía con presión positiva) u oximetría de pulso < 95 % de saturación en la selección mientras el paciente está despierto, o para altitudes elevadas > 1000 m, saturación de oxígeno < 92 % mientras el paciente está despierto
• La saturación de la oximetría de pulso no debe disminuir ≥ cuatro (4) puntos porcentuales entre la selección y el valor más alto el día de la dosificación
• Uso o requerimiento de asistencia ventilatoria no invasiva durante 12 o más horas diarias durante las dos (2) semanas anteriores a la dosificación
• Necesidad médica de una sonda de alimentación gástrica, donde la mayoría de las alimentaciones se dan por métodos no orales (es decir, sonda nasogástrica o sonda nasoyeyunal) o pacientes cuyo peso para la edad cae por debajo del percentil 3 basado en los patrones de crecimiento infantil de la OMS (Onis 2006). La colocación de una gastrostomía permanente antes de la selección no es una exclusión.
• Uso o requerimiento de asistencia ventilatoria no invasiva durante 12 o más horas diarias durante las dos (2) semanas anteriores a la dosificación
• Necesidad médica de una sonda de alimentación gástrica, donde la mayoría de las alimentaciones se administran mediante métodos no orales o pacientes cuyo peso para la edad cae por debajo del percentil 3 según los estándares de crecimiento infantil de la OMS (Onis 2006). La colocación de una gastrostomía permanente antes de la selección no es una exclusión.
• Infección viral activa (incluye virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o serología positiva para hepatitis B o C, o virus Zika)
• Enfermedad grave de las vías no respiratorias que requiere tratamiento sistémico u hospitalización dentro de las dos (2) semanas anteriores al ingreso al estudio
• Infección respiratoria que requiere atención médica, intervención médica o aumento de la atención de apoyo de cualquier manera dentro de las cuatro (4) semanas anteriores al ingreso al estudio

• Infección grave del tracto respiratorio/no pulmonar dentro de las cuatro (4) semanas anteriores a la dosificación del estudio o enfermedad concomitante que, en opinión del investigador principal (PI), crea riesgos innecesarios para la transferencia de genes, como:

  • Insuficiencia renal o hepática importante
  • Trastorno convulsivo conocido
  • Diabetes mellitus
  • Hipocalciuria idiopática
  • Miocardiopatía sintomática
• Antecedentes de meningitis bacteriana o enfermedad del cerebro o de la médula espinal, incluidos tumores, o anomalías detectadas por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC) que podrían interferir con los procedimientos de punción lumbar (PL) o la circulación del LCR
• Alergia conocida o hipersensibilidad a la prednisolona u otros glucocorticosteroides o sus excipientes
• Alergia conocida o hipersensibilidad al yodo o productos que contienen yodo
• Uso concomitante de cualquiera de los siguientes: medicamentos para el tratamiento de miopatía o neuropatía, agentes utilizados para tratar la diabetes mellitus o terapia inmunosupresora en curso, plasmaféresis, inmunomoduladores como adalimumab o terapia inmunosupresora dentro de los 3 meses posteriores a la dosificación del estudio
• Incapacidad para suspender el uso de laxantes o diuréticos en las 24 horas previas a la administración de la dosis

• Títulos de anticuerpos anti-AAV9 >1:50 según lo determinado por inmunoensayo de unión a ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)

  • Si un paciente potencial demuestra un título de anticuerpos anti AAV9 > 1:50, él o ella puede recibir una nueva prueba dentro de los 30 días del período de selección y será elegible para participar si el título de anticuerpos anti AAV9 después de la nueva prueba es ≤ 1:50
• Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (GGT, ALT y AST, o bilirrubina total > 2 × LSN, creatinina ≥ 1,0 mg/dl, hemoglobina [Hgb] < 8 o > 18 g/dl; glóbulos blancos [WBC] > 20 000 por cmm) antes de la terapia de reemplazo génico. No se excluirán los pacientes con un nivel elevado de bilirrubina que sea inequívocamente el resultado de una ictericia neonatal.

• Participación en un ensayo clínico reciente de tratamiento de la AME o recepción de un producto compuesto en investigación o aprobado o una terapia recibida con la intención de tratar la AME en cualquier momento antes de la selección para este estudio

  • Los agonistas beta orales deben suspenderse 30 días antes de la dosificación.
  • El albuterol inhalado recetado específicamente para el control respiratorio (broncodilatador) es aceptable y no es una contraindicación en ningún momento antes de la selección para este estudio.
• Expectativa de procedimientos quirúrgicos mayores durante el período de evaluación del estudio de 1 año