Undersøgelse af intrathekal administration af Onasemnogen Abeparvovec-xioi til spinal muskelatrofi (STRONG)
Fase I, åbent, dosissammenligningsstudie af AVXS-101 til siddende, men ikke-ambulerende patienter med spinal muskelatrofi
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et fase 1, enkeltdosis administrationsstudie af spædbørn og børn med en genetisk diagnose i overensstemmelse med spinal muskelatrofi (SMA), bi-allel deletion af overlevelsesmotorneuron 1-genet (SMN1) og 3 kopier af overlevelsesmotorneuron 2-genet (SMN2) uden den genetiske modifikator, som er i stand til at sidde, men ikke kan stå eller gå på tidspunktet for studiestart. Patienterne vil modtage onasemnogen abeparvovec-xioi i en dosissammenligningssikkerhedsundersøgelse af to (eller tre) potentielle terapeutiske doser. Patienter vil blive stratificeret i to grupper, dem ≥ 6 måneder og < 24 måneder gamle på tidspunktet for dosering og dem ≥ 24 måneder og < 60 måneder gamle på tidspunktet for dosering. Mindst 15 patienter ≥ 6 måneder og < 24 måneder, og mindst 12 patienter ≥ 24 < 60 måneder vil blive indskrevet.
Den første kohorte vil inkludere tre patienter (kohorte 1) ≥ 6 måneder og < 24 måneder gamle, som vil modtage administration af 6,0 × 1013 vg onasemnogen abeparvovec-xioi (dosis A). Der vil være mindst fire ugers interval mellem doseringen af hver patient i kohorten. Novartis Gene Therapies, Inc. vil konferere med Data Safety Monitoring Board (DSMB) om alle Grade III eller højere AE'er inden for ca. 48 timer efter bevidsthed, der muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert er relateret til studieagenten, før du fortsætter tilmeldingen. Sikkerhedsdata vil blive gennemgået af DSMB under kvartalsmøder; efter indskrivning af de tre patienter og baseret på de tilgængelige sikkerhedsdata vil der blive truffet en beslutning om, hvorvidt der skal: a) stoppes på grund af toksicitet eller b) fortsætte til kohorte 2 med dosis B.
Hvis det besluttes at gå videre til dosis B, vil tre patienter under 60 måneder blive indskrevet (kohorte 2) og vil modtage administration af 1,2 × 1014 vg onasemnogen abeparvovec-xioi (dosis B). Igen vil der være mindst fire ugers interval mellem dosering af de tre patienter i kohorten. Baseret på de tilgængelige sikkerhedsdata fra de tre Cohort 2-patienter og alle Cohort 1-patienterne vil DSMB beslutte og dokumentere under kvartalsmøder, om yderligere fire ugers intervaller mellem patienternes dosering er nødvendige. Novartis Gene Therapies, Inc. vil tage denne anbefaling i betragtning og vil træffe den endelige beslutning om, hvorvidt der skal fortsættes med fire ugers intervaller mellem patienternes dosering fremover; beslutningen vil blive meddelt til websteder og institutionelle revisionsudvalg (IRB'er) i et formelt sponsorbrev. Novartis Gene Therapies, Inc. vil konferere med DSMB om alle Grade III eller højere AE'er inden for ca. 48 timer efter bevidsthed, som muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert er relateret til studieagenten, før du fortsætter tilmeldingen. Sikkerhedsdata vil blive gennemgået af DSMB under kvartalsmøder; efter indskrivning af de første seks patienter og baseret på tilgængelige sikkerhedsdata, vil der blive truffet en beslutning om: a) at stoppe på grund af toksicitet, eller b) fortsætte med at indskrive yderligere 21 patienter, indtil der er i alt 12 patienter > 6 måneder og < 24 måneder og 12 patienter ≥ 24 og < 60 måneder, der alle har modtaget dosis B.
Baseret på en løbende vurdering af sikkerheds- og effektdata fra patienter behandlet med dosis på 1,2 × 1014 vg, vil en mulighed for test af en tredje dosis (dosis C) blive overvejet. Hvis dette ud fra alle tilgængelige data vurderes at være sikkert og nødvendigt, vil tre patienter < 60 måneder få Dosis C, 2,4 × 1014 vg administreret IT. Der vil blive indkaldt til et møde i DSMB for at få en anbefaling om sikkerheden ved at eskalere til en højere dosis, før man fortsætter. Hvis der træffes beslutning om at gå videre til at teste en højere dosis, vil der igen være fire ugers interval mellem dosering af de første tre patienter, der modtager dosis C, som i kohorte 1 og 2. Sikkerhedsdata vil blive gennemgået af DSMB i løbet af kvartalet møder. Efter indskrivning af de første tre Dosis C-patienter og baseret på tilgængelige sikkerhedsdata, vil DSMB blive konsulteret, og der vil blive truffet en beslutning om, hvorvidt der skal: a) stoppes med dosering af Dosis C på grund af sikkerhedsproblemer, eller b) fortsætte med at tilmelde yderligere 21 patienter, indtil der i alt er 12 patienter > 6 måneder og < 24 måneder og 12 patienter ≥ 24 og < 60 måneder, der har fået dosis C.
Patienter fra kohorte 3 vil blive fulgt i i alt 15 måneder efter dosis. De primære analyser for effekt vil blive vurderet, når alle patienter når 12 måneder efter dosis, og de primære analyser for sikkerhed vil blive vurderet, når den sidste patient i kohorte 3 når 15 måneder efter dosis (og databaselåsning vil blive udført efter den sidste patient når 15 måneder efter dosis).
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
- UCLA
-
Stanford, California, Forenede Stater, 94305
- Stanford University
-
-
Florida
-
Orlando, Florida, Forenede Stater, 32827
- Nemours Children's Hospital
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21287
- Johns Hopkins
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Forenede Stater, 63130
- Washington University
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forenede Stater, 75390
- UT Southwestern
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84112
- University of Utah
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Nøgleinklusionskriterier
- Patienter ≥6 måneder og op til 60 måneder (1800 dage) på tidspunktet for dosering efter diagnostisk bekræftelse i screeningsperioden efter genotype, som demonstrerer evnen til at sidde uden hjælp i 10 eller flere sekunder, men som ikke kan stå eller gå
- Diagnostisk bekræftelse af genotype omfatter laboratoriedokumentation af homozygot fravær af SMN1 exon 7; med præcis tre kopier af SMN2
- Negativ gentest for SMN2-genmodificerende mutation (c.859G>C)
- Indtræden af kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med spinal muskelatrofi (SMA) ved < 12 måneders alderen
- Kan sidde selvstændigt og ikke stå eller gå selvstændigt. Definitionen af at sidde uafhængigt er defineret af World Health Organization Multicenter Growth Reference Study (WHO-MGRS) kriterier for at kunne sidde op uden støtte med hovedet oprejst i mindst 10 sekunder. Barn bør ikke bruge arme eller hænder til at balancere krop eller støtteposition (Wijnhoven 2004)
- Vær ajour med børnevacciner, der inkluderer palivizumab-profylakse (også kendt som Synagis) for at forhindre respiratoriske syncytialvirus (RSV)-infektioner, anbefales også i overensstemmelse med American Academy of Pediatrics (AAP 2009)
Nøgleudelukkelseskriterier
- Nuværende eller historisk evne til at stå eller gå selvstændigt
- Kontraindikationer for spinal tap-procedure eller administration af intratekal terapi eller tilstedeværelse af en implanteret shunt til dræning af CSF eller et implanteret central venøst (CNS) kateter
- Alvorlige kontrakturer som bestemt af udpeget(e) fysioterapeut(er) ved screening, der forstyrrer enten evnen til at opnå/demonstrere funktionelle foranstaltninger eller forstyrrer evnen til at modtage intrathekal (IT) dosering
- Alvorlig skoliose (defineret som ≥ 50° krumning af rygsøjlen) tydelig ved røntgenundersøgelse
- Tidligere, planlagt eller forventet skoliosereparationsoperation/procedure inden for 1 år efter dosisadministration
- Brug af invasiv ventilatorstøtte (trakeotomi med positivt tryk) eller pulsoximetri < 95 % mætning ved screening, mens patienten er vågen, eller for store højder > 1000 m, iltmætning < 92 %, mens patienten er vågen
- Pulsoximetrimætning må ikke falde ≥ fire (4) procentpoint mellem screening og højeste værdi på doseringsdagen
- Brug eller behov for ikke-invasiv ventilatorstøtte i 12 eller flere timer dagligt i løbet af de to (2) uger før dosering
- Medicinsk nødvendighed for en mavesonde, hvor størstedelen af fodringerne gives ved ikke-orale metoder (dvs. nasogastrisk sonde eller nasojejunalsonde) eller patienter, hvis vægt i forhold til alder falder under 3. percentilen baseret på WHO Child Growth Standards (Onis) 2006). Placering af en permanent gastrostomi forud for screening er ikke en udelukkelse
- Brug eller behov for ikke-invasiv ventilatorstøtte i 12 eller flere timer dagligt i løbet af de to (2) uger før dosering
- Medicinsk nødvendighed for en mavesonde, hvor størstedelen af fodringerne gives ved ikke-orale metoder eller patienter, hvis vægt i forhold til alder falder under 3. percentil baseret på WHO Child Growth Standards (Onis 2006). Placering af en permanent gastrostomi forud for screening er ikke en udelukkelse
- Aktiv virusinfektion (omfatter humant immundefektvirus (HIV) eller serologi positiv for hepatitis B eller C eller Zika-virus)
- Alvorlig ikke-luftvejssygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for to (2) uger før studiestart
- Luftvejsinfektion, der kræver lægehjælp, medicinsk intervention eller øget støttebehandling på nogen måde inden for fire (4) uger før studiestart
Alvorlig ikke-lunge-/luftvejsinfektion inden for fire (4) uger før undersøgelsesdosering eller samtidig sygdom, som efter hovedforskerens (PI) vurdering skaber unødvendige risici for genoverførsel, såsom:
- Større nyre- eller leverinsufficiens
- Kendt anfaldslidelse
- Diabetes mellitus
- Idiopatisk hypocalciuri
- Symptomatisk kardiomyopati
- Anamnese med bakteriel meningitis eller hjerne- eller rygmarvssygdom, inklusive tumorer eller abnormiteter ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT), der ville forstyrre lumbalpunktur (LP) procedurer eller CSF-cirkulation
- Kendt allergi eller overfølsomhed over for prednisolon eller andre glukokortikosteroider eller deres hjælpestoffer
- Kendt allergi eller overfølsomhed over for jod eller jodholdige produkter
- Samtidig brug af et eller flere af følgende: lægemidler til behandling af myopati eller neuropati, midler til behandling af diabetes mellitus eller igangværende immunsuppressiv terapi, plasmaferese, immunmodulatorer såsom adalimumab eller immunsuppressiv terapi inden for 3 måneder efter forsøgsdosering
- Manglende evne til at tilbageholde brugen af afføringsmidler eller diuretika i de 24 timer før dosisindgivelse
Anti-AAV9 antistoftitre >1:50 som bestemt ved Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) binding immunoassay
- Hvis en potentiel patient viser anti-AAV9-antistoftiter > 1:50, kan han eller hun blive testet igen inden for 30 dage efter screeningsperioden og vil være berettiget til at deltage, hvis anti-AAV9-antistoftiteren ved gentestning er ≤ 1:50
- Klinisk signifikante abnorme laboratorieværdier (GGT, ALT og ASAT, eller total bilirubin > 2 × ULN, kreatinin ≥ 1,0 mg/dL, hæmoglobin [Hgb] < 8 eller > 18 g/dL; hvide blodlegemer [WBC] > 20.000 pr. cmm) før genudskiftningsterapi. Patienter med et forhøjet bilirubinniveau, der utvetydigt er resultatet af neonatal gulsot, skal ikke udelukkes
Deltagelse i et nyligt klinisk forsøg med SMA-behandling eller modtagelse af et forsøgs- eller godkendt sammensat produkt eller terapi modtaget med det formål at behandle SMA på et hvilket som helst tidspunkt før screening for denne undersøgelse
- Orale beta-agonister skal seponeres 30 dage før dosering.
- Inhaleret albuterol specifikt ordineret med henblik på respiratorisk (bronkodilatator) behandling er acceptabel og ikke en kontraindikation på noget tidspunkt før screening for denne undersøgelse
- Forventning til større kirurgiske indgreb i den 1-årige undersøgelsesperiode
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Dosis A
Intratekal administration 6,0 X 10^13 vg onasemnogen abeparvovec-xioi
|
Selvkomplementær AAV9, der bærer SMN-genet under kontrol af en hybrid CMV-enhancer/kylling-β-actin-promotor
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosis B
Intratekal administration 1,2 X 10^14 vg onasemnogen abeparvovec-xioi
|
Selvkomplementær AAV9, der bærer SMN-genet under kontrol af en hybrid CMV-enhancer/kylling-β-actin-promotor
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosis C
Intratekal administration 2,4 X 10^14 vg onasemnogen abeparvovec-xioi
|
Selvkomplementær AAV9, der bærer SMN-genet under kontrol af en hybrid CMV-enhancer/kylling-β-actin-promotor
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Alder 6 til <24 måneder Kun: Antal deltagere, der har opnået evnen til at stå alene
Tidsramme: Fra dag 1 op til måned 12
|
Defineret af Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID) Gross Motor (GM) præstationskriterier nummer 40, bekræftet af videooptagelse, som en deltager, der står alene i mindst 3 sekunder uden støtte.
|
Fra dag 1 op til måned 12
|
|
Alder 24 til <60 måneder Kun: Ændring fra baseline i Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) score ved måned 12
Tidsramme: Baseline og måned 12
|
HFMSE indeholdt 33 punkter, som blev scoret på en skala fra 0-2 med en samlet opnåelig score fra 0, hvis alle aktiviteter mislykkedes, til 66, hvis alle aktiviteterne er opnået.
En positiv ændring fra baseline indikerer et bedre resultat.
|
Baseline og måned 12
|
|
Antal deltagere, der oplevede en behandlingsfremkaldt bivirkning (TEAE)
Tidsramme: Bivirkninger blev indsamlet fra enkeltdosis af undersøgelsesbehandlingen indtil afslutningen af studiebesøget (12 måneder for kohorte 1 og 2 og 15 måneder for kohorte 3)
|
En TEAE blev defineret som enhver hændelse, der begyndte eller forværredes i sværhedsgrad ved eller efter administrationen af AVXS-101 gennem det sidste studiebesøg. Evaluering af TEAE'er omfattede antallet af deltagere med mindst én:
|
Bivirkninger blev indsamlet fra enkeltdosis af undersøgelsesbehandlingen indtil afslutningen af studiebesøget (12 måneder for kohorte 1 og 2 og 15 måneder for kohorte 3)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere, der opnåede evnen til at gå alene
Tidsramme: Fra dag 1 op til måned 12
|
Defineret af BSID GM subtest præstationskriteriet nummer 43, bekræftet af videooptagelse, som en deltager, der tager 5 koordinerede uafhængige trin.
|
Fra dag 1 op til måned 12
|
|
Gennemsnitligt antal timer pr. dag med ikke-invasiv ventilationsstøtte
Tidsramme: Måned 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 og 12
|
Deltagerne blev vurderet af en lungelæge og kan være blevet udstyret med en ikke-invasiv positivt trykventilator (f.eks. Bilevel Positive Airway Pressure BiPAP) efter lungelægens og/eller investigatorens skøn.
Antallet af timer pr. dag med ikke-invasiv ventilatorstøtte blev fanget kontinuerligt af enheden.
|
Måned 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 og 12
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring fra baseline i Bayley Scales
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
|
Ændring fra baseline i fin- og grovmotoriske komponenter i Bayley Scales of Infant and Toddler Development, v 3.0 - en standardiseret, norm-refereret spædbarnsvurdering af udviklingsfunktion på tværs af 5 domæner.
De motoriske deltests vil blive brugt i denne undersøgelse.
|
Baseline, 12 måneder
|
|
Patienter ≥ 6 måneder og < 24 måneder: Ændring fra baseline i Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) score
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
|
Vurderet hos patienter ≥ 6 måneder og < 24 måneder på tidspunktet for dosering.
|
Baseline, 12 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010 Mar;28(3):271-4. doi: 10.1038/nbt.1610. Epub 2010 Feb 28.
- Duque SI, Arnold WD, Odermatt P, Li X, Porensky PN, Schmelzer L, Meyer K, Kolb SJ, Schumperli D, Kaspar BK, Burghes AH. A large animal model of spinal muscular atrophy and correction of phenotype. Ann Neurol. 2015 Mar;77(3):399-414. doi: 10.1002/ana.24332. Epub 2015 Feb 9.
- Meyer K, Ferraiuolo L, Schmelzer L, Braun L, McGovern V, Likhite S, Michels O, Govoni A, Fitzgerald J, Morales P, Foust KD, Mendell JR, Burghes AH, Kaspar BK. Improving single injection CSF delivery of AAV9-mediated gene therapy for SMA: a dose-response study in mice and nonhuman primates. Mol Ther. 2015 Mar;23(3):477-87. doi: 10.1038/mt.2014.210. Epub 2014 Oct 31.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- AVXS-101-CL-102
- 2020-003678-28 (EudraCT nummer)
- COAV101A12102 (Anden identifikator: Novartis)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .