過活動膀胱の治療における低エネルギー衝撃波を使用したボツリヌス毒素 A の膀胱内送達：実現可能性研究

高エネルギーの体外衝撃波療法は、30 年間、尿路結石を崩壊させるために使用されてきました (Chaussy et al., 1982)。 低エネルギー衝撃波 LESW は、腱-骨接合部 (Wang et al., 2003)、虚血性心血管障害 (Dimeglio et al., 2012)、および勃起不全 (Vardi et al., 2012) での組織再生を改善するために臨床的に使用されています。

さらに、衝撃波は一時的に組織透過性を増加させ (Lauer et al., 1997, Kodama et al., 2002)、細胞への媒介分子および薬物送達を増加させることが示されており、結果として細胞毒性は生じません。 Kodama et al., 2002 は、衝撃波が、細胞に対する液体の移動によって発生するせん断力を引き起こし、プラズマ構成要素の透過性に一時的に影響を与える可能性があることを示唆しました。 衝撃波は、分子量 2,000,000 の分子を細胞の細胞質に毒性なく送達することができます (Lauer et al., 1997)。

膀胱内への薬物の注入は、全身的な副作用のリスクが低い状態で局所的に薬物濃度を高める機会を提供します (Kuo et al., 2010, Hsu et al., 2013)。 膀胱内薬物療法は、難治性過活動膀胱および間質性膀胱炎/痛みを伴う膀胱症候群の治療に使用されています (smith et al., 2004; Grannantoni et al., 2008; Boy et al., 2006)。 ただし、膀胱内経路による膀胱組織への薬物送達は、尿路上皮の不透過性によって制限されます。 水密バリアは、一般に傘細胞に位置します。傘細胞は、グリコサミノグリカンとウロプラキンによって増強された膀胱上皮の表層です (Hsu et al., 2013; Birder et al., 2005)。

衝撃波によって達成される細胞膜の一過性透過処理は、高分子薬物を毒性なしに膀胱に送達することができる(Lower et al., 1997; Kodama et al., 2002)。

Chuang et al., (2016) は、造影 MRI が LESW 後のラットの膀胱透過性の増加を検出できることを示しました。 最近、Towner et al (2015) は、硫酸プロムタミンの膀胱内注入後に膀胱 MRI で尿路上皮の透過性と造影剤の漏出が増加したことを報告しました。

Chen et al., (2014) は、シクロホスファミド投与の 3 時間後および 24 時間後の LESW 処理が、炎症および酸化ストレスを減少させることにより、ラットのシクロホスファミド誘発性急性膀胱炎を軽減できることを発見しました。

最近の研究で、Chuang et al., (2016) はボツリヌス毒素 A の膀胱内送達に LESW を使用する可能性を調査しました。 彼らは、ラットの膀胱活動亢進を含む酢酸の有効性を評価しました。 彼らは、LESW が尿路上皮の透過性を高め、ボツリヌス毒素 A の膀胱内送達を促進し、過活動膀胱を含む酢酸をブロックすると結論付けました。 これらの結果は、注射を必要とせずにボツリヌス毒素 A を送達する有望な方法として、LESW を支持しています。

過活動膀胱 (OAB) は、尿路感染症 (UTI) やその他の明らかな病状がない場合に、通常、頻尿と夜間頻尿を伴う、切迫性尿失禁 [UUI] の有無にかかわらず、尿意切迫感の存在を特徴とする状態です (Haylen BT etアル 2010)。 OAB は、生活の質 (QOL) を損なう一般的な問題です。OAB の有病率は、欧州 5 カ国で実施された人口ベースの調査 (Irwin DE et al, 2008) での 11.8% から 16.9% までの範囲でした。北米では有病率が年齢とともに上昇し、65 歳以上では 30.9% に達します。( Stewart WF et al 2001) 治療の目標は、厄介な症状の発生を減らし、患者が意味のあるものとして認識する利益を提供することです (Brubaker L et al, 2006)。 OAB には、膀胱および行動訓練、薬物療法、外科療法など、いくつかの治療オプションがあります (Wein AJ et al, 2006)。

抗ムスカリン薬は、OAB の症状を軽減し、QOL を改善するための薬物療法として十分に確立されています (Andersson KE et al, 2009)。 しかし、一部の患者では、「難治性 OAB」の治療に対する反応が不十分であったり、口渇、かすみ目、便秘、認知障害などの耐え難い副作用があるため、使用が制限されています (Benner JS et al, 2010)。

薬物療法を試した後、患者の症状が十分に改善されなかった場合は、次のステップとしてボトックス (BTX) の膀胱内注射を行うことができます。 ボツリヌス毒素 (BTX) は神経毒であり、神経筋接合部のシナプス前末端に結合する重鎖を含み、運動終板の軸索末端にあるシナプス前小胞からのアセチルコリンの放出を阻害することによって作用します。その結果、神経支配されている筋肉が弛緩性麻痺になります。 BTX はさまざまな製剤で入手でき、それぞれが異なる化学物質です。 現在市販されているのはBTXタイプAです。

現在、難治性の Deturosr 過活動の場合に BTX を使用することを支持する累積データがあります。 BTX の椎間板内注射に続いて、24 時間にわたる排尿エピソード、失禁エピソード、尿力学的変数、生活の質のスコアが大幅に改善されました (Mangera A et al, 2011)。 緊急性と失禁のエピソードがそれぞれ 80% と 60% 減少します。 効果は 4 週間でピークに達し、効果は通常 9 か月まで持続し、最大 10 回の治療サイクルで反復治療効果が示されています。 患者は、排尿後の残尿量が増加するリスク（個人の 20 ～ 40% に発生）、および尿路感染症のリスク（14 ～ 40%）を伴う自己導尿の必要性についてカウンセリングを受ける必要があります（Mangera A et al. 2011)。 一般的な筋力低下のリスクは非常にまれであると考えられています。