Доставка внутрипузырного ботулинического токсина А с использованием ударных волн низкой энергии при лечении гиперактивного мочевого пузыря: технико-экономическое обоснование

Высокоэнергетическая экстракорпоральная ударно-волновая терапия использовалась для дезинтеграции мочекаменной болезни в течение 30 лет (Chaussy et al., 1982). Низкоэнергетические ударные волны LESW используются в клинике для улучшения регенерации тканей в области соединения сухожилий и костей (Wang et al., 2003), ишемических сердечно-сосудистых заболеваний (Dimeglio et al., 2012) и эректильной дисфункции (Vardi et al., 2012).

Кроме того, было показано, что ударные волны временно повышают проницаемость тканей (Lauer et al., 1997; Kodama et al., 2002) и увеличивают опосредованную доставку молекул и лекарств в клетки без последующей цитотоксичности. Kodama et al., 2002 предположили, что ударные волны могут вызвать сдвиговую силу, создаваемую движением жидкости относительно клеток, чтобы временно повлиять на проницаемость плазмы. Ударные волны могут доставлять молекулы до 2 000 000 молекулярной массы в цистоплазму клеток без токсичности (Lauer et al., 1997).

Закапывание препаратов в мочевой пузырь дает возможность локально повысить концентрацию препарата при низком риске системных побочных эффектов (Kuo et al., 2010, Hsu et al., 2013). Внутрипузырная фармакотерапия использовалась для лечения рефрактерного гиперактивного мочевого пузыря и интерстициального цистита/синдрома болезненного мочевого пузыря (smith et al., 2004; Grannantoni et al., 2008; Boy et al., 2006). Однако доставка лекарств в ткани мочевого пузыря внутрипузырным путем ограничена непроницаемостью уротелия. Водонепроницаемый барьер обычно располагается на зонтичных клетках, которые представляют собой поверхностные слои эпителия мочевого пузыря, усиленные гликозаминогликанами и уроплакинами (Hsu et al., 2013; Birder et al., 2005).

Временная пермеабилизация клеточных мембран, осуществляемая ударными волнами, может доставлять макромолекулярные препараты в мочевой пузырь без токсичности (Lower et al., 1997; Kodama et al., 2002).

Chuang et al. (2016) продемонстрировали, что МРТ с контрастным усилением может обнаруживать повышенную проницаемость мочевого пузыря крыс после LESW. Недавно Towner et al (2015) сообщили об увеличении проницаемости уротелия и вытекании контраста на МРТ мочевого пузыря после внутрипузырной инстилляции протамина сульфата.

Chen et al. (2014) обнаружили, что лечение LESW через 3 и 24 часа после введения циклофосфамида может ослабить вызванный циклофосфамидом острый цистит у крыс за счет уменьшения воспаления и окислительного стресса.

В недавнем исследовании Chuang et al. (2016) изучали возможность использования LESW для внутрипузырной доставки ботулинического токсина А. Они оценили эффективность уксусной кислоты при гиперактивности мочевого пузыря у крыс. Они пришли к выводу, что LESW увеличивают проницаемость уротелия, облегчают внутрипузырную доставку ботулинического токсина А и блокируют уксусную кислоту, включая гиперактивный мочевой пузырь. Эти результаты подтверждают, что LESW являются многообещающим методом доставки ботулинического токсина А без необходимости инъекций.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — это состояние, характеризующееся наличием императивных позывов к мочеиспусканию, обычно сопровождающихся учащенным мочеиспусканием и никтурией, с ургентным недержанием мочи (УНМ) или без него, при отсутствии инфекции мочевыводящих путей (ИМП) или другой очевидной патологии (Haylen BT et al. и др., 2010 г.). ГАМП является распространенной проблемой, ухудшающей качество жизни (КЖ). Распространенность ГАМП колебалась от 11,8% в популяционном опросе, проведенном в пяти европейских странах (Irwin DE et al, 2008), до 16,9% по данным эпидемиологических исследований Северной Америке, и распространенность увеличивается с возрастом до 30,9% среди лиц старше 65 лет. Stewart WF et al 2001) Цели лечения заключаются в том, чтобы снизить частоту возникновения неприятных симптомов и обеспечить преимущества, которые пациенты воспринимают как значимые (Brubaker L et al, 2006). Существует несколько вариантов лечения ГАМП, включая тренировку мочевого пузыря и поведения, фармакологическое и хирургическое лечение (Wein AJ et al, 2006).

Антимускариновые препараты хорошо зарекомендовали себя в качестве фармакотерапии для уменьшения симптомов ГАМП и улучшения качества жизни (Andersson KE et al, 2009). Однако их использование у некоторых пациентов ограничено недостаточным ответом на лечение «рефрактерным ГАМП» или невыносимыми побочными эффектами, такими как сухость во рту, нечеткость зрения, запор и когнитивные нарушения (Benner JS et al, 2010).

После пробной фармакотерапии, если у пациента не наблюдается адекватного улучшения симптомов, в качестве следующего шага можно предложить внутрипузырную инъекцию Ботокса (БТ). Ботулинический токсин (БТ) является нейротоксином, он содержит тяжелую цепь, которая связывается с пресинаптической окончанием нервно-мышечного соединения, и затем действует путем ингибирования высвобождения ацетилхолина из пресинаптических пузырьков на конце аксона двигательной концевой пластинки, что затем иннервируемая мышца становится вяло парализованной. BTX доступен в различных препаратах, каждый из которых представляет собой отдельную химическую единицу. В настоящее время коммерчески используемым типом является BTX типа A.

В настоящее время имеются совокупные данные, подтверждающие использование ботулотоксина в случаях рефрактерной гиперактивности детуроса. Интрадетрусальная инъекция ботулотоксина сопровождается значительным улучшением числа эпизодов мочеиспускания в течение 24 часов, эпизодов недержания мочи, уродинамических показателей и показателей качества жизни (Mangera A et al, 2011). Наблюдается сокращение эпизодов императивных позывов и недержания мочи на 80% и 60% соответственно. Пик эффективности достигается через 4 недели, при этом эффект длится обычно до 9 месяцев, а повторная эффективность лечения была показана в течение 10 циклов лечения. Пациенты должны быть проинформированы о риске увеличения остаточного объема после мочеиспускания, встречающемся у 20-40% людей, и о необходимости самостоятельной катетеризации с сопутствующим риском ИМП (14-40%) (Mangera A et al., 2011). Риск общей мышечной слабости считается очень редким.