Verabreichung von intravesikalem Botulinumtoxin A mit Niedrigenergie-Stoßwellen bei der Behandlung einer überaktiven Blase: Eine Machbarkeitsstudie

Hochenergetische extrakorporale Stoßwellentherapie wird seit 30 Jahren zur Desintegration von Urolithiasis eingesetzt (Chaussy et al., 1982). Niedrigenergetische Stoßwellen-LESWs werden klinisch zur Verbesserung der Geweberegeneration an Sehnen-Knochen-Übergängen (Wang et al., 2003), ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Dimeglio et al., 2012) und erektilen Dysfunktionen (Vardi et al., 2012) eingesetzt.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Stoßwellen die Gewebepermeabilität vorübergehend erhöhen (Lauer et al., 1997, Kodama et al., 2002) und die vermittelte molekulare und Arzneimittelabgabe in Zellen ohne nachfolgende Zytotoxizität erhöhen. Kodama et al., 2002 schlug vor, dass Stoßwellen Scherkräfte verursachen könnten, die durch die Bewegung von Flüssigkeit relativ zu Zellen erzeugt werden, um die Permeabilität des Plasmaelements vorübergehend zu beeinträchtigen. Stoßwellen können Moleküle mit einem Molekulargewicht von 2.000.000 ohne Toxizität in das Zystoplasma von Zellen transportieren (Lauer et al., 1997).

Die Instillation von Medikamenten in die Blase bietet die Möglichkeit, die Medikamentenkonzentration lokal zu erhöhen, mit einem geringen Risiko systemischer Nebenwirkungen (Kuo et al., 2010, Hsu et al., 2013). Die intravesikale Pharmakotherapie wurde zur Behandlung von refraktärer überaktiver Blase und interstitieller Zystitis/schmerzhaftem Blasensyndrom eingesetzt (Smith et al., 2004; Grannantoni et al., 2008; Boy et al., 2006). Die Arzneimittelabgabe an das Blasengewebe auf intravesikalem Weg wird jedoch durch die Undurchlässigkeit des Urothels eingeschränkt. Die wasserdichte Barriere befindet sich im Allgemeinen an den Schirmzellen, den oberflächlichen Schichten des Blasenepithels, die durch Glykosaminoglykane und Uroplakine verstärkt werden (Hsu et al., 2013; Birder et al., 2005).

Durch Stoßwellen bewirkte vorübergehende Permeabilisierung von Zellmembranen kann makromolekulare Arzneimittel ohne Toxizität in die Blase abgeben (Lower et al., 1997; Kodama et al., 2002).

Chuang et al., (2016) zeigten, dass eine kontrastverstärkte MRT eine erhöhte Permeabilität der Rattenblase nach LESWs erkennen kann. Kürzlich berichteten Towner et al. (2015) über eine erhöhte urotheliale Permeabilität und Kontrastmittelleckage im Blasen-MRT nach intravesikaler Promtaminsulfat-Instillation.

Chen et al., (2014) fanden heraus, dass die Behandlung mit LESWs 3 und 24 Stunden nach der Verabreichung von Cyclophosphamid die durch Cyclophosphamid induzierte akute Zystitis bei Ratten abschwächen konnte, indem Entzündungen und oxidativer Stress verringert wurden.

In einer kürzlich durchgeführten Studie untersuchten Chuang et al. (2016) die Machbarkeit der Verwendung von LESWs für die intravesikale Verabreichung von Botulinumtoxin A. Sie werteten die Wirksamkeit von Essigsäure inklusive Blasenhyperaktivität bei Ratten aus. Sie kamen zu dem Schluss, dass LESWs die Urothelpermeabilität erhöhen, die intravesikale Abgabe von Botulinumtoxin A erleichtern und die durch Essigsäure eingeschlossene hyperaktive Blase blockieren. Diese Ergebnisse unterstützen LESWs als vielversprechende Methode zur Verabreichung von Botulinumtoxin A ohne die Notwendigkeit einer Injektion.

Eine überaktive Blase (OAB) ist ein Zustand, der durch das Vorhandensein von Harndrang gekennzeichnet ist, normalerweise begleitet von Häufigkeit und Nykturie, mit oder ohne dringende Harninkontinenz [UUI], in Abwesenheit einer Harnwegsinfektion (UTI) oder anderer offensichtlicher Pathologien (Haylen BT et al 2010). OAB ist ein häufiges Problem, das die Lebensqualität (QOL) beeinträchtigt. Die Prävalenz von OAB reichte von 11,8 % in einer bevölkerungsbezogenen Umfrage, die in fünf europäischen Ländern durchgeführt wurde (Irwin DE et al, 2008), bis 16,9 % laut epidemiologischen Studien aus Nordamerika und die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter auf 30,9 % bei den über 65-Jährigen.( Stewart WF et al. 2001) Behandlungsziele sind die Verringerung des Auftretens störender Symptome und die Bereitstellung von Vorteilen, die von den Patienten als bedeutsam empfunden werden (Brubaker L et al., 2006). Für OAB stehen mehrere Behandlungsoptionen zur Verfügung, darunter Blasen- und Verhaltenstraining, pharmakologische Behandlung und chirurgische Therapien (Wein AJ et al., 2006).

Antimuskarinika sind als Pharmakotherapie zur Verringerung von OAB-Symptomen und zur Verbesserung der QOL gut etabliert (Andersson KE et al., 2009). Ihre Anwendung ist jedoch bei einigen Patienten durch unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung „refraktäre OAB“ oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Verstopfung und kognitive Beeinträchtigung eingeschränkt (Benner JS et al., 2010).

Wenn nach einem Pharmakotherapieversuch keine ausreichende Besserung der Symptome eingetreten ist, kann als nächster Schritt eine intravesikale Injektion von Botox (BTX) angeboten werden. Botulinumtoxin (BTX) ist ein Neurotoxin, es enthält eine schwere Kette, die an das präsynaptische Ende der neuromuskulären Endplatte bindet, und diese wirkt dann, indem sie die Freisetzung von Acetylcholin aus den präsynaptischen Vesikeln am Axonende der motorischen Endplatte hemmt, d führen dann zu einer schlaffen Lähmung des innervierten Muskels. BTX ist in verschiedenen Zubereitungen erhältlich, von denen jede eine eigene chemische Einheit ist. Der derzeit kommerziell genutzte Typ ist BTX Typ A.

Derzeit liegen kumulative Daten vor, die die Anwendung von BTX bei refraktärer Deturosr-Überaktivität unterstützen. Auf die intratrusale Injektion von BTX folgt eine signifikante Verbesserung der Anzahl der Miktionsepisoden über 24 Stunden, der Inkontinenzepisoden, der urodynamischen Variablen und der Lebensqualitäts-Scores (Mangera A et al., 2011). Episoden von Harndrang und Inkontinenz werden um 80 % bzw. 60 % reduziert. Die Wirksamkeit erreicht ihren Höhepunkt nach 4 Wochen, wobei die Wirkung in der Regel bis zu 9 Monate anhält, und die Wirksamkeit der wiederholten Behandlung wurde in bis zu 10 Behandlungszyklen gezeigt. Die Patienten sollten über das Risiko eines erhöhten Residualvolumens nach der Blasenentleerung, das bei 20–40 % der Personen auftritt, und die Notwendigkeit einer Selbstkatheterisierung mit dem damit verbundenen Risiko einer Harnwegsinfektion (14–40 %) aufgeklärt werden (Mangera A et al., 2011). Das Risiko einer allgemeinen Muskelschwäche wird als sehr selten angesehen.