Dopęcherzowe podanie toksyny botulinowej A przy użyciu niskoenergetycznych fal uderzeniowych w leczeniu pęcherza nadreaktywnego: studium wykonalności

Wysokoenergetyczna pozaustrojowa terapia falą uderzeniową jest stosowana do dezintegracji kamicy moczowej od 30 lat (Chaussy i in., 1982). Niskoenergetyczne fale uderzeniowe LESW są stosowane klinicznie w celu poprawy regeneracji tkanek w połączeniach ścięgien i kości (Wang i in., 2003), zaburzeniach niedokrwiennych układu krążenia (Dimeglio i in., 2012) oraz zaburzeniach erekcji (Vardi i in., 2012).

Ponadto wykazano, że fale uderzeniowe tymczasowo zwiększają przepuszczalność tkanek (Lauer i in., 1997, Kodama i in., 2002) i zwiększają pośredniczone dostarczanie cząsteczek i leków do komórek bez wynikającej z tego cytotoksyczności. Kodama i in., 2002 zasugerowali, że fale uderzeniowe mogą powodować siłę ścinającą generowaną przez ruch cieczy względem komórek, aby tymczasowo wpływać na przepuszczalność członu plazmy. Fale uderzeniowe mogą dostarczać cząsteczki o masie cząsteczkowej 2 000 000 do cystoplazmy komórek bez toksyczności (Lauer i in., 1997).

Wkraplanie leków do pęcherza daje możliwość miejscowego zwiększenia stężenia leku przy niskim ryzyku ogólnoustrojowych działań niepożądanych (Kuo i in., 2010, Hsu i in., 2013). Farmakoterapię dopęcherzową stosowano w leczeniu opornego pęcherza nadreaktywnego i śródmiąższowego zapalenia pęcherza/zespołu bolesnego pęcherza (Smith i wsp., 2004; Grannantoni i wsp., 2008; Boy i wsp., 2006). Jednak dostarczanie leku do tkanek pęcherza drogą dopęcherzową jest ograniczone przez nieprzepuszczalność nabłonka dróg moczowych. Wodoszczelna bariera jest na ogół zlokalizowana w komórkach parasolowych, które są powierzchownymi warstwami nabłonka pęcherza moczowego wzmocnionymi przez glikozaminoglikany i uroplakiny (Hsu i in., 2013; Birder i in., 2005).

Przejściowa permeabilizacja błon komórkowych uzyskana przez fale uderzeniowe może dostarczać makrocząsteczkowe leki do pęcherza bez toksyczności (Lower i in., 1997; Kodama i in., 2002).

Chuang i in., (2016) wykazali, że rezonans magnetyczny ze wzmocnieniem kontrastowym może wykryć zwiększoną przepuszczalność pęcherza moczowego szczura po LESW. Niedawno Towner i wsp. (2015) donieśli o zwiększonej przepuszczalności nabłonka dróg moczowych i wycieku kontrastu w MRI pęcherza moczowego po dopęcherzowym wkropleniu siarczanu promtaminy.

Chen i in., (2014) stwierdzili, że leczenie LESW 3 i 24 godziny po podaniu cyklofosfamidu może złagodzić ostre zapalenie pęcherza wywołane cyklofosfamidem u szczurów poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.

W niedawnym badaniu Chuang i wsp. (2016) zbadali wykonalność zastosowania LESW do dopęcherzowego podawania toksyny botulinowej typu A. Ocenili skuteczność kwasu octowego, w tym nadreaktywność pęcherza u szczurów. Doszli do wniosku, że LESW zwiększają przepuszczalność nabłonka dróg moczowych, ułatwiają dopęcherzowe podawanie toksyny botulinowej typu A i blokują kwas octowy, w tym nadpobudliwość pęcherza. Wyniki te potwierdzają, że LESW są obiecującą metodą dostarczania toksyny botulinowej A bez konieczności wstrzykiwania.

Pęcherz nadreaktywny (OAB) to stan charakteryzujący się parciem naglącym, któremu zwykle towarzyszy częstomocz i nokturia, z lub bez parcia na mocz [UUI], przy braku zakażenia dróg moczowych (UTI) lub innej oczywistej patologii (Haylen BT i in. al 2010). OAB jest powszechnym problemem, który pogarsza jakość życia (QOL). Częstość występowania OAB wahała się od 11,8% w badaniu populacyjnym przeprowadzonym w pięciu krajach europejskich (Irwin DE i in., 2008) do 16,9% według badań epidemiologicznych z w Ameryce Północnej, a częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem do 30,9% u osób w wieku powyżej 65 lat. Stewart WF i in. 2001) Celem leczenia jest ograniczenie występowania uciążliwych objawów i zapewnienie korzyści, które są postrzegane przez pacjentów jako znaczące (Brubaker L i in., 2006). Dostępnych jest kilka opcji leczenia OAB, w tym trening pęcherza i behawioralny, leczenie farmakologiczne i terapie chirurgiczne (Wein AJ i in., 2006).

Leki przeciwmuskarynowe są dobrze ugruntowane jako farmakoterapia zmniejszająca objawy OAB i poprawiająca jakość życia (Andersson KE i in., 2009). Jednak ich stosowanie jest ograniczone u niektórych pacjentów przez niewystarczającą odpowiedź na leczenie „oporne na leczenie OAB” lub nie do zniesienia skutki uboczne, takie jak suchość w ustach, niewyraźne widzenie, zaparcia i upośledzenie funkcji poznawczych (Benner JS i in., 2010).

Po próbie farmakoterapii, jeśli pacjent nie uzyskał odpowiedniej poprawy objawów, jako kolejny krok można zaproponować dopęcherzowe wstrzyknięcie botoksu (BTX). Toksyna botulinowa (BTX) jest neurotoksyną zawierającą łańcuch ciężki, który wiąże się z presynaptycznym zakończeniem złącza nerwowo-mięśniowego, a następnie działa poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków presynaptycznych na końcu aksonu motorycznej płytki końcowej, co następnie doprowadzić do wiotkiego paraliżu unerwionego mięśnia. BTX jest dostępny w różnych preparatach, z których każdy jest odrębną jednostką chemiczną. Obecnie używanym komercyjnie typem jest BTX typu A.

Obecnie dostępne są zbiorcze dane przemawiające za stosowaniem BTX w przypadkach opornej na leczenie nadaktywności Deturosru. Po śródskórnym wstrzyknięciu BTX następuje znaczna poprawa liczby epizodów mikcji w ciągu 24 godzin, epizodów nietrzymania moczu, zmiennych urodynamicznych i wyników jakości życia (Mangera A i in., 2011). Zmniejsza się liczba epizodów parcia naglącego i nietrzymania moczu odpowiednio o 80% i 60%. Szczyt skuteczności osiągany jest po 4 tygodniach, a efekt utrzymuje się zwykle do 9 miesięcy, a powtarzalna skuteczność leczenia została wykazana w maksymalnie 10 cyklach leczenia. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia zwiększonej objętości zalegającej po mikcji, występującym u 20-40% osób, oraz konieczności stosowania samodzielnego cewnikowania, z towarzyszącym ryzykiem ZUM (14-40%) (Mangera A i wsp., 2011). Ryzyko ogólnego osłabienia mięśni uważa się za bardzo rzadkie.