Somministrazione intravescicale di tossina botulinica A mediante onde d'urto a bassa energia nel trattamento della vescica iperattiva: uno studio di fattibilità

La thrapy ad onde d'urto extracorporee ad alta energia è stata utilizzata per disintegrare l'urolitiasi per 30 anni (Chaussy et al., 1982). Le onde d'urto a bassa energia LESW sono utilizzate clinicamente per migliorare la rigenerazione dei tessuti nelle giunzioni tendineo-ossa (Wang et al., 2003), disturbi cardiovascolari ischemici (Dimeglio et al., 2012) e disfunzioni erettili (Vardi et al., 2012).

Inoltre, è stato dimostrato che le onde d'urto aumentano temporaneamente la permeabilità dei tessuti (Lauer et al., 1997, Kodama et al., 2002) e aumentano il rilascio molecolare e farmacologico mediato nelle cellule senza conseguente citotossicità. Kodama et al., 2002 hanno suggerito che le onde d'urto potrebbero causare la forza di taglio generata dal movimento del liquido rispetto alle cellule per influenzare temporaneamente la permeabilità dell'appartenenza al plasma. Le onde d'urto possono trasportare molecole fino a 2.000.000 di peso molecolare nel cistoplasma delle cellule senza tossicità (Lauer et al., 1997).

L'instillazione di farmaci nella vescica offre l'opportunità di aumentare localmente la concentrazione del farmaco con un basso rischio di effetti collaterali sistemici (Kuo et al., 2010, Hsu et al., 2013). La farmacoterapia intravescicale è stata utilizzata per trattare la vescica iperattiva refrattaria e la cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa (smith et al., 2004; Grannantoni et al., 2008; Boy et al., 2006). Tuttavia, la somministrazione di farmaci ai tessuti della vescica per via intravescicale è limitata dall'impermeabilità uroteliale. La barriera a tenuta stagna si trova generalmente in corrispondenza delle cellule ombrello, che sono gli strati superficiali dell'epitelio della vescica aumentati da glicosaminoglicani e uroplachine (Hsu et al., 2013; Birder et al., 2005).

La permeabilizzazione transitoria delle membrane cellulari realizzata dalle onde d'urto può rilasciare farmaci macromolecolari nella vescica senza tossicità (Lower et al., 1997; Kodama et al., 2002).

Chuang et al., (2016) hanno dimostrato che la risonanza magnetica potenziata con contrasto può rilevare una maggiore permeabilità della vescica di ratto dopo LESW. Recentemente, Towner et al (2015) hanno riportato un aumento della permeabilità uroteliale e perdite di contrasto alla risonanza magnetica della vescica dopo l'instillazione intravescicale di solfato di promtamina.

Chen et al., (2014) hanno scoperto che il trattamento con LESW 3 e 24 ore dopo la somministrazione di ciclofosfamide potrebbe attenuare la cistite acuta indotta da ciclofosfamide nei ratti diminuendo l'infiammazione e lo stress ossidativo.

In uno studio recente, Chuang et al., (2016) hanno studiato la fattibilità dell'utilizzo di LESW per la somministrazione intravescicale della tossina botulinica A. Hanno valutato l'efficacia dell'acido acetico inclusa l'iperattività della vescica nei ratti. Hanno concluso che le LESW aumentano la permeabilità uroteliale, facilitano il rilascio intravescicale della tossina botulinica A e bloccano l'acido acetico inclusa la vescica iperattiva. Questi risultati supportano le LESW come metodo promettente per somministrare la tossina botulinica A senza la necessità di iniezioni.

La vescica iperattiva (OAB) è una condizione caratterizzata dalla presenza di urgenza urinaria, solitamente accompagnata da frequenza e nicturia, con o senza incontinenza urinaria da urgenza [UUI], in assenza di infezione delle vie urinarie (UTI) o altra patologia evidente (Haylen BT et al 2010). La Rubrica fuori rete è un problema comune che compromette la qualità della vita (QOL). La prevalenza della Rubrica fuori rete variava dall'11,8% in un'indagine basata sulla popolazione condotta in cinque paesi europei (Irwin DE et al, 2008) al 16,9% secondo gli studi epidemiologici di Nord America e la prevalenza aumenta con l'età che sale al 30,9% in quelli di età superiore ai 65 anni.( Stewart WF et al 2001) Gli obiettivi del trattamento sono ridurre l'insorgenza di sintomi fastidiosi e fornire benefici percepiti dai pazienti come significativi (Brubaker L et al, 2006). Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per la Rubrica fuori rete, tra cui l'allenamento della vescica e del comportamento, il trattamento farmacologico e le terapie chirurgiche (Wein AJ et al, 2006).

Gli antimuscarinici sono ben affermati come farmacoterapia per ridurre i sintomi dell'OAB e migliorare la qualità della vita (Andersson KE et al, 2009). Tuttavia, il loro uso è limitato in alcuni pazienti dalla risposta insufficiente al trattamento "OAB refrattario" o da effetti collaterali intollerabili come secchezza delle fauci, visione offuscata, costipazione e deterioramento cognitivo (Benner JS et al, 2010).

Dopo un tentativo di farmacoterapia, se il paziente non ha avuto un adeguato miglioramento dei sintomi, come passo successivo può essere offerta l'iniezione intravescicale di Botox (BTX). La tossina botulinica (BTX) è una neurotossina, contiene una catena pesante che si lega al terminale presinaptico della giunzione neuromuscolare, e questa agisce quindi inibendo il rilascio di acetilcolina dalle vescicole presinaptiche al terminale assone della placca motrice, che quindi il muscolo che è innervato diventa flaccidamente paralizzato. Il BTX è disponibile in diverse preparazioni, ognuna delle quali è un'entità chimica distinta. L'attuale tipo commercialmente utilizzato è il tipo BTX A.

Attualmente, ci sono dati cumulativi che supportano l'uso di BTX nei casi di iperattività refrattaria di Deturosr. L'iniezione intratrusale di BTX è seguita da un significativo miglioramento del numero di episodi di svuotamento nelle 24 ore, episodi di incontinenza, variabili urodinamiche e punteggi di qualità della vita (Mangera A et al, 2011). Si registra una riduzione degli episodi di urgenza e di incontinenza rispettivamente dell'80% e del 60%. L'efficacia raggiunge il picco a 4 settimane, con un effetto che dura tipicamente fino a 9 mesi, e l'efficacia del trattamento ripetuto è stata dimostrata fino a 10 cicli di trattamento. I pazienti devono essere informati del rischio di un aumento del volume residuo postminzionale, che si verifica nel 20-40% degli individui, e della necessità di ricorrere all'autocateterismo, con il conseguente rischio di infezione delle vie urinarie (14-40%) (Mangera A et al, 2011). Il rischio di debolezza muscolare generale è considerato molto raro.