再発/難治性転移性乳がんおよび進行性子宮内膜がんにおけるONC201

• コホート 1 の選択基準: ホルモン受容体陽性の乳がん:
• 患者は組織学的に確認された持続性または再発性の侵襲性転移性ホルモン受容体陽性、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) 正常乳がんであり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。 ホルモン受容体陽性は、免疫組織化学 (IHC) で 10% 以上のエストロゲン受容体 (ER) 陽性および/または IHC で 10% 以上のプロゲステロン受容体 (PR) 陽性と定義されます。 Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) のガイドライン (単一の検査 (または両方の検査) が実施された場合、HER2 検査の結果は陰性である: 1) IHC 1+。知覚可能で、浸潤性腫瘍細胞の 10% 以内。 ２）ＩＨＣ ０は、染色が観察されないこと、または膜染色が不完全でかすか／かろうじて知覚可能であり、浸潤性腫瘍細胞の１０％以下であることによって定義される；または 3) 以下に基づく ISH 陰性: a) 単一プローブ平均 HER2 コピー数 < 4.0 シグナル/細胞、または b) デュアルプローブ HER2/染色体列挙プローブ 17 (CEP17) 比 <2.0、平均 HER2 コピー数 <4.0 シグナル/細胞) HER2 検査は、米国病理学者協会 (CAP) または別の認定機関によって認定された検査室で実施されている必要があります。
• 患者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）1.1に従って、測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 患者は、少なくとも 1 つの病変が生検しても安全であると見なされ、必須の生検を受ける意思がある必要があります。
• ホルモン受容体 + 乳がん (HR+BC) の患者は、少なくとも 2 種類のホルモン療法 (選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM)、アロマターゼ阻害剤 (AI)、またはフルベストラント) による前治療を受けており、さらなるホルモン療法の対象外と見なされている必要があります。 患者は以前に化学療法を受けている可能性があり、以前の化学療法の数に制限はありません。
• 18 歳以上の年齢。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1
• -血清クレアチニンが1.5 X正常上限（ULN）以下と定義される十分な腎機能、または測定されたクレアチニンクリアランスが60 mL / min / 1以上。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルとして定義される適切な肝機能は、3 X ULN以下および総ビリルビン< 1.5 X ULN、ギルバート症候群の既知の診断を除き、ビリルビンが5 mg以下の場合/dL が許可されます。 ギルバート症候群は、非抱合型（直接）ビリルビンが正常範囲内にあり、全体の 20% 未満である、非抱合型ビリルビンの上昇として定義されます。 総ビリルビンは、患者が研究に入る前にギルバート症候群の定義と一致する過去の測定値を持っている場合、5 mg / dLまで許可されます。
• 1,500/mm^3 以上の絶対好中球 (ANC) (1.5 X10^6/L 以上)、75,000/mm^3 以上の血小板数として定義される適切な骨髄機能75 X10^6/L 以上)、および 9 mg/dL 以上のヘモグロビン (投与前 24 時間以内に 9 mg/dL 以上のヘモグロビンを得るための輸血は許可されています)。
• 患者は、噛んだり、壊したり、つぶしたり、開けたり、製品の処方を変更したりすることなく、経口薬（カプセル）を飲み込むことができなければなりません。
• 発育中のヒト胎児に対する ONC201 の影響は不明です。 この理由と、イミプリドン剤は催奇形性であることが知られているため、女性患者は生殖不能の可能性がある (すなわち、病歴による閉経後: 60 歳以上で月経が 1 回以上ない) 必要があります。別の医学的原因のない年;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または両側卵巣摘出術の病歴）、または研究登録時に血清妊娠検査が陰性であり、研究中および研究中および研究のために避妊または禁欲を使用することに同意する必要があります研究関連の薬の最終投与から少なくとも4週間。 男性患者は、研究中および研究関連の薬の最終投与後少なくとも4週間、少なくとも2つの避妊法を使用するか、生殖能力のないパートナーが必要です。
• -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

コホート 1 の除外基準: ホルモン受容体陽性の乳がん:

• -過去3週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は6週間）に化学療法を受けた患者; 3週間以内の他の治験薬またはプログラムされた細胞死タンパク質1（PD1）/プログラム死リガンド1（PDL1）エージェント 研究登録の最初の投与前の4週間以内。
• -研究治療の初回投与から4週間以内に放射線療法を受けた患者。
• -過去3年以内に別の侵襲性悪性腫瘍の病歴がある患者。
• -症候性の脳転移または軟髄膜病変のある患者。 試験治療の初回投与の少なくとも4週間前に放射線治療を受けた無症候性または脳転移のある患者は許可されます。
• -イミプリドンまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -フリデリシア（QTcF）間隔による平均補正Q波T波（QT）間隔が500ミリ秒を超える患者、またはQT間隔を延長することが知られている治療薬を投与されている患者
• -制御されていない心房細動、頻脈性不整脈または徐脈を含む心臓不整脈の既知の病歴、うっ血性心不全の病歴、または過去3か月の心筋梗塞または脳卒中は除外されます。
• -経口剤であるONC201の吸収を妨げる胃腸疾患の既知の病歴。
• -サイクル1の1日目前の28日以内にデノスマブまたはビスフォスフォネート療法を開始した骨転移のある患者。
• ONC201には催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 ONC201による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がONC201で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、ONC201 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。
• 活動性のB型肝炎、またはC型肝炎に感染していることがわかっている患者。

コホート 2 の選択基準: トリプルネガティブ乳がん:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された持続性または再発性の侵襲性、転移性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）を持っている必要があり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。 TNBC、エストロゲン受容体 (ER) 陰性 (ER < 10%)、PR 陰性 (PR < 10%) として定義されます。 HER2 は、ASCO-CAP ガイドラインに従って陰性と見なされます (実行された 1 つの検査 (または両方の検査) が以下を示す場合、HER2 検査結果は陰性と見なされます: 1) 不完全な膜染色によって定義される IHC 1+。浸潤性腫瘍細胞の; ２）ＩＨＣ ０は、染色が観察されないこと、または膜染色が不完全でかすか／かろうじて知覚可能であり、浸潤性腫瘍細胞の１０％以下であることによって定義される；または 3) 以下に基づく ISH 陰性: a) シングルプローブ平均 HER2 コピー数 <4.0 シグナル/細胞、または b) デュアルプローブ HER2/CEP17 比 <2.0、平均 HER2 コピー数 <4.0 シグナル/細胞) および HER2 テストが必要米国病理学者協会（CAP）または別の認定機関によって認定された検査室で実施されています。
• 患者は、転移性設定で以前に少なくとも 1 つの化学療法を受けている必要があります。
• 患者は、RECIST 1.1 に従って、測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 患者は、少なくとも 1 つの病変が生検しても安全であると見なされ、必須の生検を受ける意思がある必要があります。
• 適格な患者は、以前に化学療法を受けている場合と受けていない場合があり、以前の化学療法の回数に制限はありません。 PD-1 阻害剤、PD-L1 阻害剤、または細胞傷害性 T リンパ球関連抗原 4 (CTLA-4) 阻害剤などの免疫療法による治療を受けている患者も適格です。
• 18 歳以上の年齢。
• -ECOGパフォーマンスステータス0または1
• -血清クレアチニンが1.5 X正常上限（ULN）以下と定義される十分な腎機能、または測定されたクレアチニンクリアランスが60 mL / min / 1以上。
• -ASTおよびALTレベルとして定義される適切な肝機能は、3 X ULN以下および総ビリルビン<1.5 X ULNとして定義されます。 ギルバート症候群は、非抱合型（直接）ビリルビンが正常範囲内にあり、全体の 20% 未満である、非抱合型ビリルビンの上昇として定義されます。 総ビリルビンは、患者が研究に入る前にギルバート症候群の定義と一致する過去の測定値を持っている場合、5 mg / dLまで許可されます。
• 1,500/mm^3 以上の絶対好中球 (ANC) (1.5 X10^6/L 以上)、75,000/mm^3 以上の血小板数として定義される適切な骨髄機能75×10^6/L以上）、かつヘモグロビンが9mg/dL以上（投与前24時間以内に9mg/dL以上のヘモグロビンを得るための輸血は許可されています）
• 患者は、噛んだり、壊したり、つぶしたり、開けたり、製品の処方を変更したりすることなく、経口薬（カプセル）を飲み込むことができなければなりません。
• 発育中のヒト胎児に対する ONC201 の影響は不明です。 この理由と、この試験で使用されたイミプリドン剤や他の治療薬が催奇形性であることが知られているためです。 -女性患者は、生殖不能の可能性がある（つまり、病歴による閉経後：60歳以上で、代替の医学的原因なしで1年以上月経がない; または子宮摘出術の病歴、または-両側卵管結紮の歴史、または両側卵巣摘出術の歴史）または研究登録時に血清妊娠検査が陰性であり、研究中および研究関連の最終投与後少なくとも4週間は避妊または禁欲を使用することに同意する必要があります薬。 男性患者は、研究中および研究関連の薬の最終投与後少なくとも4週間、少なくとも2つの避妊法を使用するか、生殖能力のないパートナーが必要です。
• -被験者の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。

コホート 2 の除外基準: トリプルネガティブ乳がん:

• -過去3週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンの場合は6週間）に化学療法を受けた患者; -3週間以内の他の治験薬または4週間以内のPD1 / PDL1エージェント 研究治療の最初の投与。
• -研究治療の初回投与から4週間以内に放射線療法を受けた患者。
• -過去3年以内に別の侵襲性悪性腫瘍の病歴がある患者。
• -症候性の脳転移または軟髄膜病変のある患者。 試験治療の初回投与の少なくとも4週間前に放射線治療を受けた無症候性または脳転移のある患者は許可されます。
• -イミプリドンまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -平均QTcF間隔が500ミリ秒を超える患者、またはQT間隔を延長することが知られている治療薬を投与されている患者
• -制御されていない心房細動、頻脈性不整脈または徐脈を含む心臓不整脈の既知の病歴、うっ血性心不全の病歴、または過去3か月の心筋梗塞または脳卒中は除外されます。
• -経口剤であるONC201の吸収を妨げる胃腸疾患の既知の病歴
• -サイクル1の1日目前の28日以内にデノスマブまたはビスフォスフォネート療法を開始した骨転移のある患者。
• ONC201には催奇形性または流産作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 ONC201による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がONC201で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• ONC201との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、併用抗レトロウイルス療法を受けているHIV陽性患者は不適格です。
• 活動性のB型肝炎、またはC型肝炎に感染していることがわかっている患者。

コホート 3 の選択基準: 子宮内膜がん:

• 患者は、組織学的または細胞学的に確認された持続性または再発性の進行性または転移性浸潤性子宮内膜がん (EC) を持っている必要があり、標準的な治療法が存在しないか、もはや効果的ではありません。
• 患者はRECIST 1.1に従って、測定可能な疾患を持っている必要があります
• 患者は、少なくとも 1 つの病変が生検しても安全であると見なされ、必須の生検を受ける意思がある必要があります。
• 子宮内膜がんの女性は、転移性/再発の設定で少なくとも 1 つの以前の治療ラインを受けている必要がありますが、以前の化学療法ラインの数に制限はありません。 PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA4阻害剤などの免疫療法を受けたことがある患者は適格です。
• 18 歳以上の年齢。
• -ECOGパフォーマンスステータス0または1
• -血清クレアチニンが1.5 X正常上限（ULN）以下と定義される十分な腎機能、または測定されたクレアチニンクリアランスが60 mL / min / 1以上。
• -ASTおよびALTレベルとして定義される適切な肝機能は、3 X ULN以下および総ビリルビン<1.5 X ULNとして定義されます。 ギルバート症候群は、非抱合型（直接）ビリルビンが正常範囲内にあり、全体の 20% 未満である、非抱合型ビリルビンの上昇として定義されます。 総ビリルビンは 5 mg/dL まで許容されます。