ONC201 em câncer de mama metastático recorrente/refratário e carcinoma endometrial avançado

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA COORTE 1: CÂNCER DE MAMA POSITIVO PARA RECEPTORES HORMONAIS:
• Os pacientes devem ter câncer de mama normal, persistente ou recorrente, positivo para receptor de hormônio metastático invasivo confirmado histologicamente, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) para o qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes. Receptor de hormônio positivo é definido como receptor de estrogênio (ER) positivo maior ou igual a 10% por imuno-histoquímica (IHC) e/ou receptor de progesterona (PR) positivo maior ou igual a 10% por IHC.HER2 será considerado negativo por americano Diretrizes da Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (resultado do teste HER2 como negativo se um único teste (ou ambos os testes) realizado mostrar: 1) IHC 1+ conforme definido pela coloração incompleta da membrana que é fraca/quase perceptível e dentro de >10% das células tumorais invasivas; 2) IHC 0, definido por nenhuma coloração observada ou coloração da membrana incompleta e fraca/quase imperceptível e em menos ou igual a 10% das células tumorais invasivas; ou 3) ISH negativo com base em: a) Número médio de cópias de HER2 de sonda única <4,0 sinais/célula ou b) Razão de sonda de enumeração cromossômica HER2/dupla sonda 17 (CEP17) <2,0 com um número médio de cópias de HER2 <4,0 sinais/célula) e o teste de HER2 deve ter sido realizado em um laboratório credenciado pelo College of American Pathologists (CAP) ou outra entidade credenciada.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias.
• Os pacientes com receptor hormonal + câncer de mama (HR+BC) devem ter recebido tratamento anterior com pelo menos 2 linhas de tratamento hormonal (moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERM), inibidor de aromatase (IA) ou fulvestranto) e considerados inelegíveis para terapia hormonal adicional. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia anterior e não há limite para o número de quimioterapia anterior.
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina medida maior ou igual a 60 mL/min/1.
• Função hepática adequada, definida como níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) menores ou iguais a 3 X LSN e bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que diagnóstico conhecido de síndrome de Gilbert, em que bilirrubina seja menor ou igual a 5 mg /dL será permitido. A síndrome de Gilbert será definida como bilirrubina não conjugada elevada, com bilirrubina conjugada (direta) dentro da faixa normal e inferior a 20% do total. A bilirrubina total será permitida até 5 mg/dL, se os pacientes tiverem leituras históricas consistentes com a definição da síndrome de Gilbert antes de entrar no estudo.
• Função adequada da medula óssea, definida como neutrófilo absoluto (ANC) maior ou igual a 1.500/mm^3 (maior ou igual a 1,5 X10^6/L), contagem de plaquetas maior ou igual a 75.000/mm^3 (maior que menor ou igual a 75 X10^6/L) e hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL (transfusão para obter hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL dentro de 24 horas antes da dosagem é permitida).
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais (cápsulas) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou alterar a formulação do produto.
• Os efeitos do ONC201 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de imipridona são conhecidos por serem teratogênicos, as pacientes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (isto é, história de pós-menopausa: maior ou igual a 60 anos de idade e ausência de menstruação por mais ou igual a 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo ao entrar no estudo e concordar em usar contracepção ou abstinência durante o estudo e para e para pelo menos 4 semanas após a dose final de qualquer medicamento relacionado ao estudo. Os pacientes do sexo masculino devem usar pelo menos duas formas de contracepção durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a dose final de qualquer medicamento relacionado ao estudo ou ter um parceiro que não tenha potencial reprodutivo.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA COORTE 1: CÂNCER DE MAMA POSITIVO PARA RECEPTORES HORMONAIS:

• Pacientes que receberam quimioterapia nas 3 semanas anteriores (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina); outros agentes em investigação dentro de 3 semanas ou um agente de proteína de morte celular programada 1 (PD1)/ligante de morte programada 1 (PDL1) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de inclusão no estudo.
• Pacientes que foram submetidos a radioterapia dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes com história de outra neoplasia invasiva nos últimos 3 anos.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas ou envolvimento leptomeníngeo. Pacientes com metástases cerebrais ou assintomáticas que foram tratados com radiação pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo são permitidos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a imipridonas ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Pacientes com intervalo de onda T (QT) médio corrigido da onda Q por Fridericia (QTcF) de > 500 ms ou recebendo agentes terapêuticos conhecidos por prolongar o intervalo QT
• História conhecida de arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial não controlada, taquiarritmias ou bradicardia, história de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses será excluída.
• História conhecida de doenças gastrointestinais que impediriam a absorção de ONC201, que é um agente oral.
• Pacientes com metástases ósseas que iniciaram terapia com denosumabe ou bisfosfonato 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ONC201 tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ONC201, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ONC201. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ONC201.
• Pacientes que tenham conhecido infecções ativas por Hepatite B ou Hepatite C.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA COORTE 2: CÂNCER DE MAMA TRIPLO NEGATIVO:

• Os pacientes devem ter câncer de mama metastático triplo negativo (TNBC) invasivo, persistente ou recorrente, confirmado histologicamente ou citologicamente, para o qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes. TNBC, definido como receptor de estrogênio (ER) negativo (ER < 10%), PR negativo (PR <10%). HER2 será considerado negativo de acordo com as diretrizes ASCO-CAP (resultado do teste HER2 como negativo se um único teste (ou ambos os testes) realizado mostrar: 1) IHC 1+ conforme definido pela coloração incompleta da membrana que é fraca/quase imperceptível e dentro de > 10% das células tumorais invasivas; 2) IHC 0, definido por nenhuma coloração observada ou coloração da membrana incompleta e fraca/quase imperceptível e em menos ou igual a 10% das células tumorais invasivas; ou 3) ISH negativo com base em: a) Número médio de cópias de HER2 de sonda única <4,0 sinais/célula ou b) Razão HER2/CEP17 de sonda dupla <2,0 com número médio de cópias de HER2 <4,0 sinais/célula) e teste de HER2 deve foram realizados em um laboratório credenciado pelo College of American Pathologists (CAP) ou outra entidade credenciada.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia anterior no cenário metastático.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias.
• Os pacientes elegíveis podem ou não ter recebido quimioterapia anterior e não há limite para o número de quimioterapia anterior. Os pacientes também são elegíveis se tiverem recebido tratamento com imunoterapia, como inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1 ou inibidores do antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina medida maior ou igual a 60 mL/min/1.
• Função hepática adequada, definida como níveis de AST e ALT menores ou iguais a 3 X LSN e bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que seja conhecido o diagnóstico de síndrome de Gilbert, onde bilirrubina menor ou igual a 5 mg/dL será permitida. A síndrome de Gilbert será definida como bilirrubina não conjugada elevada, com bilirrubina conjugada (direta) dentro da faixa normal e inferior a 20% do total. A bilirrubina total será permitida até 5 mg/dL, se os pacientes tiverem leituras históricas consistentes com a definição da síndrome de Gilbert antes de entrar no estudo.
• Função adequada da medula óssea, definida como neutrófilo absoluto (ANC) maior ou igual a 1.500/mm^3 (maior ou igual a 1,5 X10^6/L), contagem de plaquetas maior ou igual a 75.000/mm^3 (maior que maior ou igual a 75 X10^6/L) e hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL (transfusão para obter hemoglobina maior ou igual a 9 mg/dL dentro de 24 horas antes da dosagem é permitida)
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais (cápsulas) sem mastigar, quebrar, esmagar, abrir ou alterar a formulação do produto.
• Os efeitos do ONC201 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de imipridona, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos. Pacientes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa por história: maior ou igual a 60 anos de idade e sem menstruação por mais de ou igual a 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura tubária bilateral OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo ao entrar no estudo e concordar em usar contracepção ou abstinência durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a dose final de qualquer medicamento relacionado ao estudo medicamentos. Os pacientes do sexo masculino devem usar pelo menos duas formas de contracepção durante o estudo e por e por pelo menos 4 semanas após a dose final de qualquer medicamento relacionado ao estudo ou ter um parceiro que não tenha potencial reprodutivo.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA COORTE 2: CÂNCER DE MAMA TRIPLO NEGATIVO:

• Pacientes que receberam quimioterapia nas 3 semanas anteriores (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina); outros agentes em investigação dentro de 3 semanas ou um agente PD1/PDL1 dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes que foram submetidos a radioterapia dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes com história de outra neoplasia invasiva nos últimos 3 anos.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas ou envolvimento leptomeníngeo. Pacientes com metástases cerebrais ou assintomáticas que foram tratados com radiação pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo são permitidos.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a imipridonas ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Pacientes com intervalo QTcF médio > 500 ms ou recebendo agentes terapêuticos conhecidos por prolongar o intervalo QT
• História conhecida de arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial não controlada, taquiarritmias ou bradicardia, história de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses será excluída.
• História conhecida de doenças gastrointestinais que impediriam a absorção de ONC201, que é um agente oral
• Pacientes com metástases ósseas que iniciaram terapia com denosumabe ou bisfosfonato 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ONC201 tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ONC201, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ONC201. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ONC201.
• Pacientes que tenham conhecido infecções ativas por Hepatite B ou Hepatite C.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA COORTE 3: CÂNCER DE ENDOMETRIAL:

• Os pacientes devem ter câncer de endométrio invasivo (EC) avançado ou metastático persistente ou recorrente confirmado histológica ou citologicamente para o qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
• Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com RECIST 1.1
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão considerada segura para biópsia e estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias.
• Mulheres com câncer de endométrio devem ter feito pelo menos uma linha anterior de terapia no cenário metastático/recorrente, mas não há limite para o número de linhas anteriores de quimioterapia. Os pacientes são elegíveis se tiverem recebido tratamento com imunoterapia, como inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1 ou inibidores de CTLA4.
• Idade maior ou igual a 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina medida maior ou igual a 60 mL/min/1.
• Função hepática adequada, definida como níveis de AST e ALT menores ou iguais a 3 X LSN e bilirrubina total < 1,5 X LSN, a menos que seja conhecido o diagnóstico de síndrome de Gilbert, onde bilirrubina menor ou igual a 5 mg/dl será permitida. A síndrome de Gilbert será definida como bilirrubina não conjugada elevada, com bilirrubina conjugada (direta) dentro da faixa normal e inferior a 20% do total. A bilirrubina total será permitida até 5 mg/dL, se os pacientes tiverem leituras históricas consistentes com...