ONC201 uusiutuvassa/refraktorisessa metastaattisessa rintasyövässä ja edenneessä kohdun limakalvon karsinoomassa

• KOHORTIN 1 SISÄLTÖPERUSTEET: HORMONIRESEPTORIN POSITIIVINEN RINTASyöpä:
• Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu pysyvä tai toistuva invasiivinen metastaattinen hormonireseptoripositiivinen, ihmisen epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 (HER2) normaali rintasyöpä, johon ei ole olemassa standardeja parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita. Hormonireseptoripositiivinen määritellään estrogeenireseptoripositiiviseksi (ER) vähintään 10 % immunohistokemian perusteella (IHC) ja/tai progesteronireseptorin (PR) positiiviseksi vähintään 10 % IHC:n mukaan. HER2 katsotaan negatiiviseksi amerikkalaista kohden Society of Clinical Oncology (ASCO) - College of American Pathologists (CAP) -ohjeet (HER2-testin tulos negatiivisena, jos yksittäinen testi (tai molemmat testit) osoittavat: 1) IHC 1+, joka määritellään epätäydellisenä kalvon värjäytymisenä, joka on heikko tai tuskin havaittavissa ja yli 10 %:ssa invasiivisista kasvainsoluista; 2) IHC 0 määriteltynä värjäytymisen puuttumisena tai epätäydellisen kalvon värjäytymisenä, joka on heikko/tuskin havaittavissa ja alle tai yhtä suuri kuin 10 % invasiivisista kasvainsoluista; tai 3) ISH-negatiivinen perustuen: a) yhden koettimen keskimääräinen HER2-kopioluku <4,0 signaalia/solu tai b) kaksoiskoetin HER2/kromosomilukukoetin 17 (CEP17) -suhde <2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku <4,0 signaalia/solu) ja HER2-testien on oltava suoritettu College of American Pathologists (CAP) tai muun akkreditoivan tahon akkreditoimassa laboratoriossa.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) mukaisesti 1.1.
• Potilaalla on oltava vähintään yksi leesio, jonka katsotaan olevan turvallinen biopsialle, ja heidän on oltava valmiita pakollisiin biopsioihin.
• Hormonireseptori + rintasyöpä (HR+BC) -potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa vähintään kahdella hormonihoitosarjalla (selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit (SERM), aromataasin estäjä (AI) tai fulvestrantti) ja heidän on katsottava kelpaamattomiksi jatkohormonihoitoon. Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa kemoterapiaa, eikä aikaisempien kemoterapioiden määrää ole rajoitettu.
• Ikä yli tai yhtä suuri kuin 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
• Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniksi, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin yläraja (ULN) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1.
• Riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasoiksi, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 X ULN ja kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN, ellei ole tiedossa Gilbertin oireyhtymän diagnoosia, jossa bilirubiinia alle tai yhtä suuri kuin 5 mg /dL sallitaan. Gilbertin oireyhtymä määritellään kohonneeksi konjugoimattomaksi bilirubiiniksi, jossa konjugoitu (suora) bilirubiini on normaalialueella ja alle 20 % kokonaisarvosta. Kokonaisbilirubiini sallitaan 5 mg/dl asti, jos potilaiden historialliset lukemat ovat Gilbertin oireyhtymän määritelmän mukaisia ​​ennen tutkimukseen osallistumista.
• Riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään absoluuttiseksi neutrofiiliksi (ANC), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm^3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X10^6/l), verihiutaleiden määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 75 000/mm^3 (suurempi) suurempi tai yhtä suuri kuin 75 x 10^6/l) ja hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 mg/dl (transfuusio hemoglobiinin saamiseksi vähintään 9 mg/dl 24 tunnin aikana ennen annostelua on sallittu).
• Potilaiden on voitava niellä suun kautta otettavat lääkkeet (kapselit) pureskelematta, rikkomatta, murskaamatta, avaamatta tai muutoin muuttamatta valmisteen koostumusta.
• ONC201:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska imipridoniaineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, naispotilaiden tulee joko olla lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: vähintään 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole vähintään 1 vuoden iässä). vuoden ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI anamneesi molemminpuolinen munanjohtimen ligaatio, TAI anamneesi molemminpuolinen munanpoisto) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa ja suostuttava käyttämään ehkäisyä tai raittiutta tutkimuksen aikana ja sitä varten vähintään 4 viikkoa tutkimukseen liittyvien lääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden on käytettävä vähintään kahta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 4 viikon ajan minkä tahansa tutkimukseen liittyvien lääkkeiden viimeisen annoksen jälkeen tai heillä on oltava kumppani, joka ei ole lisääntymiskykyinen.
• Kohteen kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

KOHORTTI 1: HORMONIRESEPTORIN POSITIIVINEN RINTASyövän poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisten 3 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoille tai mitomysiinille); muut tutkittavat aineet 3 viikon sisällä tai ohjelmoitu solukuolemaproteiini 1 (PD1)/ohjelmoitu kuolemaligandi 1 (PDL1) -aine 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tutkimukseen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu invasiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja tai leptomeningeaalista vaikutusta. Potilaat, joilla on oireettomia tai aivometastaaseja ja joita on hoidettu säteilyllä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, ovat sallittuja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin imipridonit tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat, joiden Friderician (QTcF) keskimääräinen korjattu Q-aallon T-aallon (QT) aikaväli on > 500 ms tai jotka saavat terapeuttisia aineita, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
• Tunnetut sydämen rytmihäiriöt, mukaan lukien hallitsematon eteisvärinä, takyarytmiat tai bradykardia, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai aivohalvaus edellisten 3 kuukauden aikana, suljetaan pois.
• Tunnettu maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät ONC201:n, joka on suun kautta otettava aine, imeytymisen.
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja ja jotka ovat aloittaneet denosumabi- tai bisfosfonaattihoidon 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ONC201:llä voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin ONC201-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ONC201:llä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ONC201:n kanssa.
• Potilaat, joilla on todettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

KOHORTIN 2 SISÄLTÖPERUSTEET: KOLMENEGATIIVINEN RINTASyöpä:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pysyvä tai uusiutuva invasiivinen, metastaattinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC), johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​hoitotoimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita. TNBC, määritelty estrogeenireseptori (ER) negatiiviseksi (ER < 10 %), PR negatiiviseksi (PR < 10 %). HER2:ta pidetään negatiivisena ASCO-CAP-ohjeiden mukaisesti (HER2-testin tulos negatiivisena, jos yksittäinen testi (tai molemmat testit) osoittaa: 1) IHC 1+, joka määritellään epätäydellisenä kalvon värjäytymisenä, joka on heikko/tuskin havaittavissa ja yli 10 %. invasiiviset kasvainsolut; 2) IHC 0 määriteltynä värjäytymisen puuttumisena tai epätäydellisen kalvon värjäytymisenä, joka on heikko/tuskin havaittavissa ja alle tai yhtä suuri kuin 10 % invasiivisista kasvainsoluista; tai 3) ISH-negatiivinen perustuen: a) yhden koettimen keskimääräinen HER2-kopioluku <4,0 signaalia/solu tai b) kahden koettimen HER2/CEP17-suhde <2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku <4,0 signaalia/solu) ja HER2-testauksen on oltava on suoritettu College of American Pathologists (CAP) tai muun akkreditoivan tahon akkreditoimassa laboratoriossa.
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aiempi kemoterapiasarja metastasoituneena.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan.
• Potilaalla on oltava vähintään yksi leesio, jonka katsotaan olevan turvallinen biopsialle, ja heidän on oltava valmiita pakollisiin biopsioihin.
• Tukikelpoiset potilaat ovat saaneet tai eivät saaneet aikaisempaa kemoterapiaa, eikä aikaisempien kemoterapioiden määrää ole rajoitettu. Potilaat ovat myös kelvollisia, jos he ovat saaneet hoitoa immunoterapialla, kuten PD-1-estäjillä, PD-L1-estäjillä tai sytotoksisilla T-lymfosyytteihin liittyvillä antigeeni 4:n (CTLA-4) estäjillä.
• Ikä vähintään 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
• Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniksi, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin yläraja (ULN) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1.
• Riittävä maksan toiminta, joka määritellään ASAT- ja ALAT-tasoiksi, jotka ovat enintään 3 X ULN ja kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN, ellei tunneta Gilbertin oireyhtymän diagnoosia, jolloin bilirubiiniarvo on alle tai yhtä suuri kuin 5 mg/dl. Gilbertin oireyhtymä määritellään kohonneeksi konjugoimattomaksi bilirubiiniksi, jossa konjugoitu (suora) bilirubiini on normaalialueella ja alle 20 % kokonaisarvosta. Kokonaisbilirubiini sallitaan 5 mg/dl asti, jos potilaiden historialliset lukemat ovat Gilbertin oireyhtymän määritelmän mukaisia ​​ennen tutkimukseen osallistumista.
• Riittävä luuytimen toiminta, joka määritellään absoluuttiseksi neutrofiiliksi (ANC), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm^3 (suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X10^6/l), verihiutaleiden määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 75 000/mm^3 (suurempi) suurempi tai yhtä suuri kuin 75 x 10^6/l) ja hemoglobiini vähintään 9 mg/dl (transfuusio hemoglobiinin saamiseksi vähintään 9 mg/dl 24 tunnin aikana ennen annostelua on sallittu)
• Potilaiden on voitava niellä suun kautta otettavat lääkkeet (kapselit) pureskelematta, rikkomatta, murskaamatta, avaamatta tai muutoin muuttamatta valmisteen koostumusta.
• ONC201:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska imipridoniaineiden sekä muiden tässä kokeessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä. Naispotilaiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisilla anamneesilla: vähintään 60-vuotiaita ja kuukautisia ei ole vähintään 1 vuoden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI anamneesi molemminpuolinen munanjohtimien ligaation, TAI anamneesi molemminpuolinen munanpoisto) tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa ja suostuttava käyttämään ehkäisyä tai pidättymistä tutkimuksen aikana ja vähintään 4 viikon ajan minkä tahansa tutkimukseen liittyvän viimeisen annoksen jälkeen. lääkkeitä. Miespotilaiden on käytettävä vähintään kahta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana sekä tutkimukseen liittyvien lääkkeiden viimeisen annoksen aikana ja vähintään 4 viikon ajan sen jälkeen, tai heillä on oltava kumppani, joka ei ole lisääntymiskykyinen.
• Kohteen kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

KOHORTIN 2 POISKIELTÄMISKRITEERIT: KOLMENEGATIIVINEN RINTASyöpä:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisten 3 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoille tai mitomysiinille); muut tutkimusaineet 3 viikon sisällä tai PD1/PDL1-aine 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu invasiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana.
• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​aivometastaaseja tai leptomeningeaalista vaikutusta. Potilaat, joilla on oireettomia tai aivometastaaseja ja joita on hoidettu säteilyllä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, ovat sallittuja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin imipridonit tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat, joiden keskimääräinen QTcF-aika on > 500 ms tai jotka saavat terapeuttisia aineita, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa
• Tunnetut sydämen rytmihäiriöt, mukaan lukien hallitsematon eteisvärinä, takyarytmiat tai bradykardia, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai aivohalvaus edellisten 3 kuukauden aikana, suljetaan pois.
• Tunnettu maha-suolikanavan sairauksien historia, jotka estävät ONC201:n imeytymisen. ONC201 on suun kautta otettava aine
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja ja jotka ovat aloittaneet denosumabi- tai bisfosfonaattihoidon 28 päivän sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska ONC201:llä voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin ONC201-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ONC201:llä. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ONC201:n kanssa.
• Potilaat, joilla on todettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

KOHOORTTIN 3 SISÄLTÖPERUSTEET: Kohdun limakalvon syöpä:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pysyvä tai toistuva pitkälle edennyt tai metastaattinen invasiivinen kohdun limakalvosyöpä (EC), johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan
• Potilaalla on oltava vähintään yksi leesio, jonka katsotaan olevan turvallinen biopsialle, ja heidän on oltava valmiita pakollisiin biopsioihin.
• Naisilla, joilla on kohdun limakalvosyöpä, on täytynyt olla vähintään yksi aikaisempi hoitolinja metastaattisen/toistuvan hoidon yhteydessä, mutta aikaisempien kemoterapialinjojen lukumäärää ei ole rajoitettu. Potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet immunoterapiaa, kuten PD-1-estäjiä, PD-L1-estäjiä tai CTLA4-estäjiä.
• Ikä vähintään 18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1
• Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniksi, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin yläraja (ULN) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1.
• Riittävä maksan toiminta, joka määritellään ASAT- ja ALAT-tasoiksi, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 X ULN ja kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN, ellei tunneta Gilbertin oireyhtymän diagnoosia, jolloin bilirubiiniarvo on enintään 5 mg/dl. Gilbertin oireyhtymä määritellään kohonneeksi konjugoimattomaksi bilirubiiniksi, jossa konjugoitu (suora) bilirubiini on normaalialueella ja alle 20 % kokonaisarvosta. Kokonaisbilirubiini sallitaan 5 mg/dl asti, jos potilaiden historialliset lukemat vastaavat...