ONC201 nel carcinoma mammario metastatico ricorrente/refrattario e nel carcinoma endometriale avanzato

• CRITERI DI INCLUSIONE PER LA COORTE 1: CANCRO AL SENO POSITIVO AI RECETTORI ORMONALI:
• I pazienti devono avere carcinoma mammario normale persistente o ricorrente invasivo metastatico positivo per il recettore dell'ormone, recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci. Il recettore ormonale positivo è definito come positivo al recettore degli estrogeni (ER) maggiore o uguale al 10% secondo l'immunoistochimica (IHC) e/o al recettore del progesterone (PR) positivo maggiore o uguale al 10% secondo l'IHC. HER2 sarà considerato negativo per americano Linee guida della Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (risultato del test HER2 negativo se un singolo test (o entrambi i test) eseguito mostra: 1) IHC 1+ come definito da colorazione incompleta della membrana che è debole/a malapena percettibile e all'interno di> 10% delle cellule tumorali invasive; 2) IHC 0 come definito da nessuna colorazione osservata o colorazione della membrana incompleta e debole/appena percettibile e all'interno di una percentuale inferiore o uguale al 10% delle cellule tumorali invasive; o 3) ISH negativo sulla base di: a) numero medio di copie HER2 a sonda singola <4,0 segnali/cellula o b) rapporto HER2/sonda di enumerazione cromosomica 17 (CEP17) a doppia sonda <2,0 con un numero medio di copie HER2 <4,0 segnali/cella) e il test HER2 deve essere stato eseguito in un laboratorio accreditato dal College of American Pathologists (CAP) o da un altro ente di accreditamento.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• I pazienti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie obbligatorie.
• I pazienti con carcinoma mammario + recettore ormonale (HR + BC) devono aver ricevuto un trattamento precedente con almeno 2 linee di trattamento ormonale (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), inibitore dell'aromatasi (AI) o fulvestrant) e ritenuti non idonei per ulteriore terapia ormonale. I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia e non vi è alcun limite al numero di precedenti chemioterapie.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata maggiore o uguale a 60 ml/min/1.
• Adeguata funzionalità epatica, definita come livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a 3 X ULN e bilirubina totale < 1,5 X ULN, a meno che non sia nota la diagnosi della sindrome di Gilbert, dove la bilirubina è inferiore o uguale a 5 mg /dL sarà consentito. La sindrome di Gilbert sarà definita come bilirubina non coniugata elevata, con bilirubina coniugata (diretta) entro il range normale e inferiore al 20% del totale. La bilirubina totale sarà consentita fino a 5 mg/dL, se i pazienti hanno letture storiche coerenti con la definizione della sindrome di Gilbert prima di entrare nello studio.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come neutrofili assoluti (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3 (maggiore o uguale a 1,5 X10^6/L), conta piastrinica maggiore o uguale a 75.000/mm^3 (maggiore maggiore o uguale a 75 X10^6/L) ed emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL (è consentita la trasfusione per ottenere emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL nelle 24 ore precedenti la somministrazione).
• I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci orali (capsule) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto.
• Gli effetti di ONC201 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché è noto che gli agenti imipridone sono teratogeni, le pazienti di sesso femminile devono avere un potenziale non riproduttivo (cioè post-menopausa per anamnesi: maggiore o uguale a 60 anni e assenza di mestruazioni per maggiore o uguale a 1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio e accettare di usare la contraccezione o l'astinenza durante lo studio e per e per almeno 4 settimane dopo la dose finale di qualsiasi farmaco correlato allo studio. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare almeno due forme di contraccezione durante lo studio e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco correlato allo studio o avere un partner che non ha un potenziale riproduttivo.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE PER LA COORTE 1: CANCRO AL SENO POSITIVO AI RECETTORI ORMONALI:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia nelle 3 settimane precedenti (6 settimane per nitrosouree o mitomicina); altri agenti sperimentali entro 3 settimane o un agente di proteina di morte cellulare programmata 1 (PD1)/ligando di morte programmata 1 (PDL1) entro 4 settimane prima della prima dose di arruolamento nello studio.
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno invasivo negli ultimi 3 anni.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o coinvolgimento leptomeningeo. Sono ammessi pazienti con metastasi asintomatiche o cerebrali che sono stati trattati con radiazioni almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli imipridoni o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con un intervallo medio corretto dell'onda Q dell'onda T (QT) in base all'intervallo di Fridericia (QTcF) > 500 msec o che ricevono agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT
• Saranno escluse anamnesi nota di aritmie cardiache inclusa fibrillazione atriale incontrollata, tachiaritmie o bradicardia, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio o ictus nei 3 mesi precedenti.
• Storia nota di malattie gastrointestinali che precluderebbero l'assorbimento di ONC201, che è un agente orale.
• Pazienti con metastasi ossee che hanno iniziato la terapia con denosumab o bifosfonati entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ONC201 ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ONC201, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ONC201. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con ONC201.
• Pazienti che hanno conosciuto infezioni attive da epatite B o epatite C.

CRITERI DI INCLUSIONE PER LA COORTE 2: CANCRO AL SENO TRIPLO NEGATIVO:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario metastatico triplo negativo (TNBC) invasivo persistente o ricorrente, confermato istologicamente o citologicamente, per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci. TNBC, definito come recettore degli estrogeni (ER) negativo (ER <10%), PR negativo (PR <10%). HER2 sarà considerato negativo secondo le linee guida ASCO-CAP (risultato del test HER2 negativo se un singolo test (o entrambi i test) eseguito mostra: 1) IHC 1+ come definito da una colorazione incompleta della membrana che è debole/appena percettibile e entro >10% delle cellule tumorali invasive; 2) IHC 0 come definito da nessuna colorazione osservata o colorazione della membrana incompleta e debole/appena percettibile e all'interno di una percentuale inferiore o uguale al 10% delle cellule tumorali invasive; o 3) ISH negativo sulla base di: a) Numero medio di copie di HER2 a singola sonda <4,0 segnali/cella o b) Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda <2,0 con un numero medio di copie di HER2 <4,0 segnali/cella) e il test HER2 deve sono stati eseguiti in un laboratorio accreditato dal College of American Pathologists (CAP) o da un altro ente di accreditamento.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia precedente nel contesto metastatico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1.
• I pazienti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie obbligatorie.
• I pazienti idonei possono o meno aver ricevuto una precedente chemioterapia e non vi è alcun limite al numero di precedenti chemioterapie. I pazienti sono idonei anche se hanno ricevuto un trattamento con immunoterapia, come inibitori PD-1, inibitori PD-L1 o inibitori dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata maggiore o uguale a 60 ml/min/1.
• Funzionalità epatica adeguata, definita come livelli di AST e ALT inferiori o uguali a 3 X ULN e bilirubina totale <1,5 X ULN, a meno che non sia nota la diagnosi della sindrome di Gilbert, dove sarà consentita una bilirubina inferiore o uguale a 5 mg / dL. La sindrome di Gilbert sarà definita come bilirubina non coniugata elevata, con bilirubina coniugata (diretta) entro il range normale e inferiore al 20% del totale. La bilirubina totale sarà consentita fino a 5 mg/dL, se i pazienti hanno letture storiche coerenti con la definizione della sindrome di Gilbert prima di entrare nello studio.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come neutrofili assoluti (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mm^3 (maggiore o uguale a 1,5 X10^6/L), conta piastrinica maggiore o uguale a 75.000/mm^3 (maggiore maggiore o uguale a 75 X10^6/L) ed emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL (è consentita la trasfusione per ottenere emoglobina maggiore o uguale a 9 mg/dL nelle 24 ore precedenti la somministrazione)
• I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci orali (capsule) senza masticare, rompere, schiacciare, aprire o alterare in altro modo la formulazione del prodotto.
• Gli effetti di ONC201 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e perché gli agenti imipridone e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni. Le pazienti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttive (ovvero, post-menopausa per anamnesi: maggiore o uguale a 60 anni e assenza di mestruazioni per maggiore o uguale a 1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, OPPURE storia di legatura delle tube bilaterale, O storia di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio e accettare di usare la contraccezione o l'astinenza durante lo studio e per e per almeno 4 settimane dopo la dose finale di qualsiasi farmaco correlato allo studio farmaci. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare almeno due forme di contraccezione durante lo studio e per e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco correlato allo studio o avere un partner che non ha un potenziale riproduttivo.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE PER LA COORTE 2: CANCRO AL SENO TRIPLO NEGATIVO:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia nelle 3 settimane precedenti (6 settimane per nitrosouree o mitomicina); altri agenti sperimentali entro 3 settimane o un agente PD1/PDL1 entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno invasivo negli ultimi 3 anni.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o coinvolgimento leptomeningeo. Sono ammessi pazienti con metastasi asintomatiche o cerebrali che sono stati trattati con radiazioni almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli imipridoni o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con un intervallo QTcF medio > 500 msec o che ricevono agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT
• Saranno escluse anamnesi nota di aritmie cardiache inclusa fibrillazione atriale incontrollata, tachiaritmie o bradicardia, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio o ictus nei 3 mesi precedenti.
• Storia nota di malattie gastrointestinali che precluderebbero l'assorbimento di ONC201, che è un agente orale
• Pazienti con metastasi ossee che hanno iniziato la terapia con denosumab o bifosfonati entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ONC201 ha il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ONC201, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ONC201. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con ONC201.
• Pazienti che hanno conosciuto infezioni attive da epatite B o epatite C.

CRITERI DI INCLUSIONE PER LA COORTE 3: CANCRO ENDOMETRIALE:

• I pazienti devono avere carcinoma endometriale invasivo (CE) persistente o ricorrente, avanzato o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, secondo RECIST 1.1
• I pazienti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsie obbligatorie.
• Le donne con carcinoma dell'endometrio devono aver avuto almeno una precedente linea di terapia nel setting metastatico/ricorrente, ma non c'è limite al numero di precedenti linee di chemioterapia. I pazienti sono idonei se hanno ricevuto un trattamento con immunoterapia, come inibitori PD-1, inibitori PD-L1 o inibitori CTLA4.
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status ECOG 0 o 1
• Funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata maggiore o uguale a 60 ml/min/1.
• Funzionalità epatica adeguata, definita come livelli di AST e ALT inferiori o uguali a 3 X ULN e bilirubina totale <1,5 X ULN, a meno che non sia nota la diagnosi della sindrome di Gilbert, dove sarà consentita una bilirubina inferiore o uguale a 5 mg / dl. La sindrome di Gilbert sarà definita come bilirubina non coniugata elevata, con bilirubina coniugata (diretta) entro il range normale e inferiore al 20% del totale. La bilirubina totale sarà consentita fino a 5 mg/dL, se i pazienti hanno letture storiche coerenti con...