ONC201 bij recidiverende/refractaire gemetastaseerde borstkanker en gevorderd endometriumcarcinoom

• INSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT 1: HORMOONRECEPTOR POSITIEVE BORSTKANKER:
• Patiënten moeten histologisch bevestigde persistente of recidiverende invasieve metastatische hormoonreceptorpositieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) normale borstkanker hebben waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. Hormoonreceptorpositief wordt gedefinieerd als oestrogeenreceptor (ER) positief groter dan of gelijk aan 10% door immunohistochemie (IHC) en/of progesteronreceptor (PR) positief groter dan of gelijk aan 10% door IHC. HER2 wordt per Amerikaan als negatief beschouwd Richtlijnen van de Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (HER2-testresultaat als negatief als een enkele test (of beide tests) het volgende laten zien: 1) IHC 1+ zoals gedefinieerd door onvolledige membraankleuring die zwak/nauwelijks is waarneembaar en binnen >10% van de invasieve tumorcellen; 2) IHC 0 zoals gedefinieerd door geen kleuring waargenomen of membraankleuring die onvolledig en zwak/nauwelijks waarneembaar is en binnen minder dan of gelijk aan 10% van de invasieve tumorcellen; of 3) ISH negatief op basis van: a) Single-probe gemiddeld aantal HER2-kopieën <4,0 signalen/cel of b) Dualprobe HER2/chromosoom-enumeratieprobe 17 (CEP17)-ratio <2,0 met een gemiddeld aantal HER2-kopieën <4,0 signalen/cel) en HER2-testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathologists (CAP) of een andere accrediterende instantie.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om verplichte biopsieën te ondergaan.
• Patiënten met hormoonreceptor + borstkanker (HR+BC) moeten eerder zijn behandeld met ten minste 2 lijnen hormonale behandeling (selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM), aromataseremmer (AI) of fulvestrant) en komen niet in aanmerking voor verdere hormoontherapie. Patiënten kunnen eerdere chemotherapie hebben gekregen en er is geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapie.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of gemeten creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1.
• Adequate leverfunctie, gedefinieerd als niveaus van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) van minder dan of gelijk aan 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij de diagnose van het syndroom van Gilbert bekend is, waarbij bilirubine minder dan of gelijk is aan 5 mg /dL is toegestaan. Het syndroom van Gilbert wordt gedefinieerd als verhoogd ongeconjugeerd bilirubine, met geconjugeerd (direct) bilirubine binnen het normale bereik en minder dan 20% van het totaal. Totaal bilirubine is toegestaan ​​tot 5 mg/dL, als patiënten historische metingen hebben die consistent zijn met de definitie van het syndroom van Gilbert voordat ze aan de studie beginnen.
• Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als absolute neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm^3 (groter dan of gelijk aan 1,5 x10^6/l), aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/mm^3 (groter dan of gelijk aan 75 X10^6/L), en hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL (transfusie om hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL te verkrijgen binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering is toegestaan).
• Patiënten moeten orale medicatie (capsules) kunnen doorslikken zonder de productformulering te kauwen, te breken, fijn te maken, te openen of anderszins te wijzigen.
• De effecten van ONC201 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat imipridon-middelen teratogeen zijn, moeten vrouwelijke patiënten een niet-reproductieve potentie hebben (d.w.z. postmenopauzaal door de voorgeschiedenis: ouder dan of gelijk aan 60 jaar en geen menstruatie meer dan of gelijk aan 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek en akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie of onthouding tijdens het onderzoek en voor en voor ten minste 4 weken na de laatste dosis van eventuele studiegerelateerde medicatie. Mannelijke patiënten moeten ten minste twee vormen van anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van studiegerelateerde medicatie of een partner hebben die niet in staat is tot voortplanting te komen.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT 1: HORMOONRECEPTOR POSITIEVE BORSTKANKER:

• Patiënten die in de voorgaande 3 weken chemotherapie hebben gekregen (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine); andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 3 weken of een geprogrammeerd celdood eiwit 1 (PD1)/geprogrammeerd dood-ligand 1 (PDL1) middel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van deelname aan het onderzoek.
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar.
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale betrokkenheid. Patiënten met asymptomatische of hersenmetastasen die minstens 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling zijn behandeld met bestraling, zijn toegestaan.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als imipridonen of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met een gemiddeld gecorrigeerd Q-golf T-golf (QT)-interval per Fridericia (QTcF)-interval van > 500 msec of die therapeutische middelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
• Bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder ongecontroleerd atriumfibrilleren, tachyaritmieën of bradycardie, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, of myocardinfarct of beroerte in de voorgaande 3 maanden, wordt uitgesloten.
• Bekende geschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van ONC201, een oraal middel, zouden verhinderen.
• Patiënten met botmetastasen die binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 zijn gestart met denosumab- of bisfosfonaattherapie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ONC201 mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ONC201, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ONC201. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ONC201.
• Patiënten die actieve hepatitis B- of hepatitis C-infecties hebben gekend.

INSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT 2: TRIPLE NEGATIEVE BORSTKANKER:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde persistente of recidiverende invasieve, gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TNBC) hebben waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn. TNBC, gedefinieerd als oestrogeenreceptor (ER) negatief (ER < 10%), PR negatief (PR <10%). HER2 wordt als negatief beschouwd volgens de ASCO-CAP-richtlijnen (HER2-testresultaat als negatief als een enkele test (of beide tests) het volgende laat zien: 1) IHC 1+ zoals gedefinieerd door onvolledige membraankleuring die vaag/nauwelijks waarneembaar is en binnen >10% van de invasieve tumorcellen; 2) IHC 0 zoals gedefinieerd door geen kleuring waargenomen of membraankleuring die onvolledig en zwak/nauwelijks waarneembaar is en binnen minder dan of gelijk aan 10% van de invasieve tumorcellen; of 3) ISH negatief op basis van: a) Single-probe gemiddeld HER2 kopie aantal <4,0 signalen/cel of b) Dual-probe HER2/CEP17 ratio <2,0 met een gemiddeld HER2 kopie aantal <4,0 signalen/cel) en HER2 testen moeten zijn uitgevoerd in een laboratorium dat is geaccrediteerd door het College of American Pathologists (CAP) of een andere accrediterende instantie.
• Patiënten moeten ten minste één regel eerdere chemotherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde setting.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1.
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om verplichte biopsieën te ondergaan.
• Geschikte patiënten kunnen al dan niet eerder chemotherapie hebben gekregen en er is geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapieën. Patiënten komen ook in aanmerking als ze zijn behandeld met immunotherapie, zoals PD-1-remmers, PD-L1-remmers of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4)-remmers.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of gemeten creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1.
• Adequate leverfunctie, gedefinieerd als ASAT- en ALAT-waarden lager dan of gelijk aan 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij de diagnose van het syndroom van Gilbert bekend is, waarbij bilirubine lager dan of gelijk aan 5 mg/dL is toegestaan. Het syndroom van Gilbert wordt gedefinieerd als verhoogd ongeconjugeerd bilirubine, met geconjugeerd (direct) bilirubine binnen het normale bereik en minder dan 20% van het totaal. Totaal bilirubine is toegestaan ​​tot 5 mg/dL, als patiënten historische metingen hebben die consistent zijn met de definitie van het syndroom van Gilbert voordat ze aan de studie beginnen.
• Adequate beenmergfunctie, gedefinieerd als absolute neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.500/mm^3 (groter dan of gelijk aan 1,5 x10^6/l), aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/mm^3 (groter dan of gelijk aan 75 X10^6/L), en hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL (transfusie om hemoglobine groter dan of gelijk aan 9 mg/dL te verkrijgen binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering is toegestaan)
• Patiënten moeten orale medicatie (capsules) kunnen doorslikken zonder de productformulering te kauwen, te breken, fijn te maken, te openen of anderszins te wijzigen.
• De effecten van ONC201 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel imipridonmiddelen als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn. Vrouwelijke patiënten moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (d.w.z. postmenopauzale door voorgeschiedenis: ouder dan of gelijk aan 60 jaar en geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek en akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie of onthouding tijdens het onderzoek en voor en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van een studiegerelateerd medicijnen. Mannelijke patiënten moeten ten minste twee vormen van anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van studiegerelateerde medicatie of een partner hebben die niet in staat is tot voortplanting te komen.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT 2: TRIPLE NEGATIEVE BORSTKANKER:

• Patiënten die in de voorgaande 3 weken chemotherapie hebben gekregen (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine); andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 3 weken of een PD1/PDL1-middel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere invasieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar.
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale betrokkenheid. Patiënten met asymptomatische of hersenmetastasen die minstens 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling zijn behandeld met bestraling, zijn toegestaan.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als imipridonen of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met een gemiddeld QTcF-interval van > 500 msec of die geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
• Bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder ongecontroleerd atriumfibrilleren, tachyaritmieën of bradycardie, voorgeschiedenis van congestief hartfalen, of myocardinfarct of beroerte in de voorgaande 3 maanden, wordt uitgesloten.
• Bekende geschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van ONC201, een oraal middel, zouden verhinderen
• Patiënten met botmetastasen die binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 zijn gestart met denosumab- of bisfosfonaattherapie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ONC201 mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ONC201, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ONC201. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ONC201.
• Patiënten die actieve hepatitis B- of hepatitis C-infecties hebben gekend.

INSLUITINGSCRITERIA VOOR COHORT 3: ENDOMETRIALE KANKER:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde aanhoudende of recidiverende gevorderde of gemetastaseerde invasieve endometriumkanker (EC) hebben waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, volgens RECIST 1.1
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die veilig wordt geacht voor biopsie en bereid zijn om verplichte biopsieën te ondergaan.
• Vrouwen met endometriumkanker moeten ten minste één eerdere behandelingslijn hebben gehad in de setting van gemetastaseerde/terugkerende kanker, maar er is geen limiet aan het aantal eerdere chemotherapiebehandelingen. Patiënten komen in aanmerking als ze zijn behandeld met immunotherapie, zoals PD-1-remmers, PD-L1-remmers of CTLA4-remmers.
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1
• Adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of gemeten creatinineklaring hoger dan of gelijk aan 60 ml/min/1.
• Adequate leverfunctie, gedefinieerd als ASAT- en ALAT-waarden lager dan of gelijk aan 3 x ULN en totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij de diagnose van het syndroom van Gilbert bekend is, waarbij bilirubine lager dan of gelijk aan 5 mg/dl is toegestaan. Het syndroom van Gilbert wordt gedefinieerd als verhoogd ongeconjugeerd bilirubine, met geconjugeerd (direct) bilirubine binnen het normale bereik en minder dan 20% van het totaal. Totaal bilirubine is toegestaan ​​tot 5 mg / dL, als patiënten historische waarden hebben die consistent zijn met ...