ONC201 bei rezidivierendem/refraktärem metastasierendem Brustkrebs und fortgeschrittenem Endometriumkarzinom

• EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE 1: HORMONREZEPTOR-POSITIVER BRUSTKREBS:
• Patienten müssen histologisch bestätigten persistierenden oder rezidivierenden invasiven metastasierten Hormonrezeptor-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-normalen Brustkrebs haben, für den es keine kurativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. Hormonrezeptor-positiv ist definiert als Östrogenrezeptor (ER)-positiv größer oder gleich 10 % gemäß Immunhistochemie (IHC) und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiv größer als oder gleich 10 % gemäß IHC. HER2 wird von Amerikanern als negativ angesehen Richtlinien der Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (HER2-Testergebnis als negativ, wenn ein einzelner Test (oder beide Tests) durchgeführt wurden: 1) IHC 1+, definiert durch unvollständige Membranfärbung, die schwach/kaum ist wahrnehmbar und innerhalb von > 10 % der invasiven Tumorzellen; 2) IHC 0, definiert durch keine beobachtete Färbung oder Membranfärbung, die unvollständig und schwach/kaum wahrnehmbar ist und innerhalb von weniger als oder gleich 10 % der invasiven Tumorzellen liegt; oder 3) ISH-negativ basierend auf: a) Durchschnittliche HER2-Kopienzahl bei Einzelsonde < 4,0 Signale/Zelle oder b) HER2/Chromosomenzählungssonde 17 (CEP17)-Verhältnis bei Dualsonde < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle) und HER2-Tests müssen in einem vom College of American Pathologists (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle akkreditierten Labor durchgeführt worden sein.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die als sicher für eine Biopsie erachtet wird, und bereit sein, sich obligatorischen Biopsien zu unterziehen.
• Patienten mit Hormonrezeptor + Brustkrebs (HR+BC) müssen eine vorherige Behandlung mit mindestens 2 Hormonbehandlungslinien (selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM), Aromatasehemmer (AI) oder Fulvestrant) erhalten haben und für eine weitere Hormontherapie als ungeeignet erachtet werden. Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Chemotherapie erhalten, und es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Chemotherapien.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder gemessene Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1.
• Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST)- und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel von weniger als oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, die Diagnose des Gilbert-Syndroms ist bekannt, wenn das Bilirubin weniger als oder gleich 5 mg beträgt /dL ist erlaubt. Das Gilbert-Syndrom wird als erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin definiert, wobei konjugiertes (direktes) Bilirubin im normalen Bereich liegt und weniger als 20 % des Gesamtwerts ausmacht. Gesamtbilirubin ist bis zu 5 mg/dL erlaubt, wenn Patienten historische Messwerte haben, die mit der Definition des Gilbert-Syndroms übereinstimmen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden.
• Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm^3 (größer als oder gleich 1,5 x 10^6/l), Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm^3 (größer größer oder gleich 75 x 10^6/L) und Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dL (Transfusion zur Gewinnung von Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dL innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung ist erlaubt).
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente (Kapseln) zu schlucken, ohne die Produktformulierung zu kauen, zu zerbrechen, zu zerdrücken, zu öffnen oder anderweitig zu verändern.
• Die Auswirkungen von ONC201 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Imipridon-Wirkstoffe bekanntermaßen teratogen sind, müssen weibliche Patienten entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: älter als oder gleich 60 Jahre und keine Menstruation für größer oder gleich 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder muss bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, während der Studie und für und für Verhütung oder Abstinenz anzuwenden mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis aller studienbezogenen Medikamente. Männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis studienbezogener Medikamente mindestens zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden oder einen Partner haben, der nicht reproduktionsfähig ist.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE 1: HORMONREZEPTOR-POSITIVER BRUSTKREBS:

• Patienten, die in den vorangegangenen 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) eine Chemotherapie erhalten haben; andere Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen oder ein Mittel mit programmiertem Zelltodprotein 1 (PD1)/Programmed Death-Ligand 1 (PDL1) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienaufnahme.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einer Strahlentherapie unterzogen haben.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre.
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Beteiligung. Patienten mit asymptomatischen oder Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestrahlt wurden, sind zugelassen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Imipridone oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten mit einem mittleren korrigierten Q-Wellen-T-Wellen (QT)-Intervall nach Fridericia (QTcF)-Intervall von > 500 ms oder Patienten, die Therapeutika erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
• Eine bekannte Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten wird ausgeschlossen.
• Bekannte Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme von ONC201, einem oralen Wirkstoff, ausschließen würden.
• Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Denosumab- oder Bisphosphonattherapie innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 begonnen haben.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ONC201 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit ONC201 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ONC201 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit ONC201 nicht geeignet.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE 2: TRIPLE NEGATIVE BRUST CANCER:

• Die Patientinnen müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten persistierenden oder rezidivierenden invasiven, metastasierten dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) haben, für den es keine kurativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind. TNBC, definiert als Östrogenrezeptor (ER)-negativ (ER < 10 %), PR-negativ (PR < 10 %). HER2 wird gemäß den ASCO-CAP-Richtlinien als negativ betrachtet (das HER2-Testergebnis gilt als negativ, wenn ein einzelner Test (oder beide Tests) Folgendes zeigen: 1) IHC 1+, definiert durch unvollständige Membranfärbung, die schwach/kaum wahrnehmbar ist und innerhalb von > 10 % liegt der invasiven Tumorzellen; 2) IHC 0, definiert durch keine beobachtete Färbung oder Membranfärbung, die unvollständig und schwach/kaum wahrnehmbar ist und innerhalb von weniger als oder gleich 10 % der invasiven Tumorzellen liegt; oder 3) ISH-negativ basierend auf: a) Durchschnittliche HER2-Kopienzahl bei Einzelsonde <4,0 Signale/Zelle oder b) HER2/CEP17-Verhältnis bei Dualsonde <2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl <4,0 Signale/Zelle) und HER2-Test müssen in einem vom College of American Pathologists (CAP) oder einer anderen akkreditierenden Stelle akkreditierten Labor durchgeführt wurden.
• Die Patienten müssen im metastasierten Setting mindestens eine Chemotherapielinie erhalten haben.
• Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung haben.
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die als sicher für eine Biopsie erachtet wird, und bereit sein, sich obligatorischen Biopsien zu unterziehen.
• Geeignete Patienten können eine vorherige Chemotherapie erhalten haben oder nicht, und es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Chemotherapien. Patienten sind auch geeignet, wenn sie eine Behandlung mit einer Immuntherapie erhalten haben, z. B. PD-1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren oder Inhibitoren des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens 4 (CTLA-4).
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder gemessene Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1.
• Angemessene Leberfunktion, definiert als AST- und ALT-Spiegel von weniger als oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, sofern keine bekannte Diagnose des Gilbert-Syndroms vorliegt, bei dem Bilirubin von weniger als oder gleich 5 mg/dL zulässig ist. Das Gilbert-Syndrom wird als erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin definiert, wobei konjugiertes (direktes) Bilirubin im normalen Bereich liegt und weniger als 20 % des Gesamtwerts ausmacht. Gesamtbilirubin ist bis zu 5 mg/dL erlaubt, wenn Patienten historische Messwerte haben, die mit der Definition des Gilbert-Syndroms übereinstimmen, bevor sie in die Studie aufgenommen werden.
• Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mm^3 (größer als oder gleich 1,5 x 10^6/l), Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm^3 (größer größer oder gleich 75 x 10^6/L) und Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dL (Transfusion zur Gewinnung von Hämoglobin größer oder gleich 9 mg/dL innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung ist erlaubt)
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente (Kapseln) zu schlucken, ohne die Produktformulierung zu kauen, zu zerbrechen, zu zerdrücken, zu öffnen oder anderweitig zu verändern.
• Die Auswirkungen von ONC201 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Imipridon-Wirkstoffe sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind. Weibliche Patientinnen müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal durch Vorgeschichte: älter als oder gleich 60 Jahre alt und keine Menstruation für größer als oder gleich 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Hysterektomie in der Vorgeschichte, ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, während der Studie und für und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis einer studienbezogenen Empfängnisverhütung oder Abstinenz anzuwenden Medikamente. Männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis studienbezogener Medikamente mindestens zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden oder einen Partner haben, der nicht reproduktionsfähig ist.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE 2: TRIPLE NEGATIVE BRUST CANCER:

• Patienten, die in den vorangegangenen 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) eine Chemotherapie erhalten haben; andere Prüfsubstanzen innerhalb von 3 Wochen oder ein PD1/PDL1-Mittel innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einer Strahlentherapie unterzogen haben.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre.
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Beteiligung. Patienten mit asymptomatischen oder Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestrahlt wurden, sind zugelassen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Imipridone oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten mit einem mittleren QTcF-Intervall von > 500 ms oder Patienten, die Therapeutika erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern
• Eine bekannte Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten wird ausgeschlossen.
• Bekannte Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen, die die Aufnahme von ONC201, einem oralen Wirkstoff, ausschließen würden
• Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Denosumab- oder Bisphosphonattherapie innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 begonnen haben.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ONC201 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit ONC201 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ONC201 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit ONC201 nicht geeignet.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

EINSCHLUSSKRITERIEN FÜR KOHORTE 3: ENDOMETRIUMKREBS:

• Patientinnen müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes persistierendes oder rezidivierendes fortgeschrittenes oder metastasiertes invasives Endometriumkarzinom (EC) haben, für das es keine kurativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
• Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung haben
• Die Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die als sicher für eine Biopsie erachtet wird, und bereit sein, sich obligatorischen Biopsien zu unterziehen.
• Frauen mit Endometriumkarzinom müssen mindestens eine vorherige Therapielinie im metastasierten/rezidivierenden Setting erhalten haben, aber es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Chemotherapielinien. Patienten sind geeignet, wenn sie eine Behandlung mit einer Immuntherapie erhalten haben, wie z. B. PD-1-Inhibitoren, PD-L1-Inhibitoren oder CTLA4-Inhibitoren.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
• Angemessene Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder gemessene Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1.
• Angemessene Leberfunktion, definiert als AST- und ALT-Spiegel kleiner oder gleich 3 x ULN und Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, die Diagnose des Gilbert-Syndroms ist bekannt, wobei ein Bilirubin von weniger als oder gleich 5 mg/dl zulässig ist. Das Gilbert-Syndrom wird als erhöhtes unkonjugiertes Bilirubin definiert, wobei konjugiertes (direktes) Bilirubin im normalen Bereich liegt und weniger als 20 % des Gesamtwerts ausmacht. Gesamtbilirubin ist bis zu 5 mg/dL erlaubt, wenn Patienten historische Messwerte haben, die mit ...