ONC201 ved tilbakevendende/refraktær metastatisk brystkreft og avansert endometriekarsinom

• INKLUSJONSKRITERIER FOR KOHORT 1: HORMONRESEPTOR POSITIV BRYSTKREFT:
• Pasienter må ha histologisk bekreftet vedvarende eller tilbakevendende invasiv metastatisk hormonreseptorpositiv, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) normal brystkreft som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Hormonreseptorpositiv er definert som østrogenreseptor (ER) positiv større enn eller lik 10 % ved immunhistokjemi (IHC) og/eller progesteronreseptor (PR) positiv større enn eller lik 10 % ved IHC.HER2 vil bli ansett som negativ per amerikansk Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (HER2 testresultat som negativt hvis en enkelt test (eller begge tester) utført viser: 1) IHC 1+ som definert av ufullstendig membranfarging som er svak/knapt merkbar og innenfor >10 % av de invasive tumorcellene; 2) IHC 0 som definert av ingen farging observert eller membranfarging som er ufullstendig og er svak/knapt merkbar og innenfor mindre enn eller lik 10 % av de invasive tumorcellene; eller 3) ISH-negativ basert på: a) Enkeltprobe gjennomsnittlig HER2-kopiantall <4,0 signaler/celle eller b) Dualprobe HER2/kromosomtellingssonde 17 (CEP17)-forhold <2,0 med et gjennomsnittlig HER2-kopiantall <4,0 signaler/celle) og HER2-testing må ha blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathologists (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet.
• Pasienter må ha målbar sykdom, i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
• Pasienter må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier.
• Hormonreseptor + brystkreftpasienter (HR+BC) må ha mottatt tidligere behandling med minst 2 linjer med hormonbehandling (selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM), aromatasehemmer (AI) eller fulvestrant) og anses ikke å være kvalifisert for videre hormonbehandling. Pasienter kan ha mottatt kjemoterapi tidligere, og det er ingen grense for antall tidligere kjemoterapi.
• Alder over eller lik 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN), eller målt kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1.
• Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som nivåer av aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre enn eller lik 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre kjent diagnose av Gilberts syndrom, hvor bilirubin er mindre enn eller lik 5 mg /dL vil være tillatt. Gilberts syndrom vil bli definert som forhøyet ukonjugert bilirubin, med konjugert (direkte) bilirubin innenfor normalområdet og mindre enn 20 % av totalen. Totalt bilirubin vil være tillatt opp til 5 mg/dL, hvis pasienter har historiske avlesninger i samsvar med definisjonen av Gilberts syndrom før de går inn i studien.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon, definert som absolutt nøytrofil (ANC) større enn eller lik 1500/mm^3 (større enn eller lik 1,5 X10^6/L), blodplateantall større enn eller lik 75.000/mm^3 (større enn eller lik 75 X10^6/L), og hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL (transfusjon for å oppnå hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL innen 24 timer før dosering er tillatt).
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner (kapsler) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen.
• Effekten av ONC201 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi imipridonmidler er kjent for å være teratogene, må kvinnelige pasienter enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal i historien: større enn eller lik 60 år og ingen menstruasjon i mer enn eller lik 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart og godta å bruke prevensjon eller abstinens under studien og for og for minst 4 uker etter siste dose av eventuelle studierelaterte medisiner. Mannlige pasienter må bruke minst to former for prevensjon under studien og i minst 4 uker etter siste dose av eventuelle studierelaterte medisiner eller ha en partner som ikke har reproduksjonspotensial.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER FOR KOHORT 1: POSITIV BRYSTKREFT AV HORMONRESEPTOR:

• Pasienter som har fått kjemoterapi de siste 3 ukene (6 uker for nitrosourea eller mitomycin); andre undersøkelsesmidler innen 3 uker eller et programmert celledødsprotein 1 (PD1)/programmert dødsligand 1 (PDL1) middel innen 4 uker før første dose av studieregistrering.
• Pasienter som har gjennomgått strålebehandling innen 4 uker etter første dose studiebehandling.
• Pasienter med en historie med en annen invasiv malignitet i løpet av de siste 3 årene.
• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. Pasienter med asymptomatiske eller hjernemetastaser som har blitt behandlet med stråling minst 4 uker før første dose av studiebehandling er tillatt.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som imipridoner eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med et gjennomsnittlig korrigert Q-bølge T-bølge (QT)-intervall med Fridericia (QTcF)-intervall på > 500 msek eller som mottar terapeutiske midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet
• Kjent historie med hjertearytmier inkludert ukontrollert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi, historie med kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt eller hjerneslag i de foregående 3 månedene vil bli ekskludert.
• Kjent historie med gastrointestinale sykdommer som vil utelukke absorpsjon av ONC201, som er et oralt middel.
• Pasienter med benmetastaser som har startet denosumab- eller bisfosfonatbehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ONC201 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med ONC201, bør amming avbrytes dersom mor behandles med ONC201. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ONC201.
• Pasienter som har kjent aktive hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjoner.

INKLUSJONSKRITERIER FOR KOHORT 2: TRIPLE NEGATIV BRYSTKREFT:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet vedvarende eller tilbakevendende invasiv, metastatisk trippelnegativ brystkreft (TNBC) som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. TNBC, definert som østrogenreseptor (ER) negativ (ER < 10%), PR negativ (PR <10%). HER2 vil bli ansett som negativ i henhold til ASCO-CAP-retningslinjene (HER2-testresultatet som negativt hvis en enkelt test (eller begge testene) utført viser: 1) IHC 1+ som definert av ufullstendig membranfarging som er svak/knapt merkbar og innenfor >10 % av de invasive tumorcellene; 2) IHC 0 som definert av ingen farging observert eller membranfarging som er ufullstendig og er svak/knapt merkbar og innenfor mindre enn eller lik 10 % av de invasive tumorcellene; eller 3) ISH-negativ basert på: a) Enkeltprobe gjennomsnittlig HER2-kopiantall <4,0 signaler/celle eller b) Dual-probe HER2/CEP17-forhold <2,0 med gjennomsnittlig HER2-kopiantall <4,0 signaler/celle) og HER2-testing må har blitt utført i et laboratorium akkreditert av College of American Pathologists (CAP) eller en annen akkrediteringsenhet.
• Pasienter må ha mottatt minst én linje med tidligere kjemoterapi i metastatisk setting.
• Pasienter må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1.
• Pasienter må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier.
• Kvalifiserte pasienter kan ha eller ikke ha fått tidligere kjemoterapi, og det er ingen grense for antall tidligere kjemoterapi. Pasienter er også kvalifisert dersom de har mottatt behandling med immunterapi, slike PD-1-hemmere, PD-L1-hemmere eller cytotoksiske T-lymfocytt-assosierte antigen 4 (CTLA-4)-hemmere.
• Alder over eller lik 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN), eller målt kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1.
• Adekvat leverfunksjon, definert som ASAT- og ALAT-nivåer mindre enn eller lik 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre kjent diagnose av Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre enn eller lik 5 mg/dL vil være tillatt. Gilberts syndrom vil bli definert som forhøyet ukonjugert bilirubin, med konjugert (direkte) bilirubin innenfor normalområdet og mindre enn 20 % av totalen. Totalt bilirubin vil være tillatt opp til 5 mg/dL, hvis pasienter har historiske avlesninger i samsvar med definisjonen av Gilberts syndrom før de går inn i studien.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon, definert som absolutt nøytrofil (ANC) større enn eller lik 1500/mm^3 (større enn eller lik 1,5 X10^6/L), blodplateantall større enn eller lik 75.000/mm^3 (større enn eller lik 75 X10^6/L), og hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL (transfusjon for å oppnå hemoglobin større enn eller lik 9 mg/dL innen 24 timer før dosering er tillatt)
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner (kapsler) uten å tygge, knuse, knuse, åpne eller på annen måte endre produktformuleringen.
• Effekten av ONC201 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi imipridonmidler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene. Kvinnelige pasienter må enten være av ikke-reproduktivt potensiale (dvs. postmenopausal etter historie: større enn eller lik 60 år og ingen menstruasjon i mer enn eller lik 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart og godta å bruke prevensjon eller avholdenhet under studien og i og i minst 4 uker etter den siste dosen av enhver studierelatert medisiner. Mannlige pasienter må bruke minst to former for prevensjon under studien og i og i minst 4 uker etter siste dose av eventuelle studierelaterte medisiner eller ha en partner som ikke har reproduksjonspotensial.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER FOR KOHORT 2: TRIPPEL NEGATIV BRYSTKREFT:

• Pasienter som har fått kjemoterapi de siste 3 ukene (6 uker for nitrosourea eller mitomycin); andre undersøkelsesmidler innen 3 uker eller et PD1/PDL1-middel innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Pasienter som har gjennomgått strålebehandling innen 4 uker etter første dose studiebehandling.
• Pasienter med en historie med en annen invasiv malignitet i løpet av de siste 3 årene.
• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. Pasienter med asymptomatiske eller hjernemetastaser som har blitt behandlet med stråling minst 4 uker før første dose av studiebehandling er tillatt.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som imipridoner eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med et gjennomsnittlig QTcF-intervall på > 500 msek eller som mottar terapeutiske midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet
• Kjent historie med hjertearytmier inkludert ukontrollert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi, historie med kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt eller hjerneslag i de foregående 3 månedene vil bli ekskludert.
• Kjent historie med gastrointestinale sykdommer som vil utelukke absorpsjon av ONC201, som er et oralt middel
• Pasienter med benmetastaser som har startet denosumab- eller bisfosfonatbehandling innen 28 dager før syklus 1 dag 1.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ONC201 har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med ONC201, bør amming avbrytes dersom mor behandles med ONC201. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ONC201.
• Pasienter som har kjent aktive hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjoner.

INKLUSJONSKRITERIER FOR KOHORT 3: ENDOMETREKREFT:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet vedvarende eller tilbakevendende avansert eller metastatisk invasiv endometriekreft (EC) som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• Pasienter må ha målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1
• Pasienter må ha minst én lesjon som anses som trygg for biopsi og være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier.
• Kvinner med endometriekreft må ha hatt minst én tidligere behandlingslinje i metastatisk/residiverende setting, men det er ingen grense for antall tidligere kjemoterapilinjer. Pasienter er kvalifisert dersom de har mottatt behandling med immunterapi, slike PD-1-hemmere, PD-L1-hemmere eller CTLA4-hemmere.
• Alder over eller lik 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 X øvre normalgrense (ULN), eller målt kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1.
• Adekvat leverfunksjon, definert som ASAT- og ALAT-nivåer mindre enn eller lik 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre kjent diagnose av Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre enn eller lik 5 mg/dl vil være tillatt. Gilberts syndrom vil bli definert som forhøyet ukonjugert bilirubin, med konjugert (direkte) bilirubin innenfor normalområdet og mindre enn 20 % av totalen. Totalt bilirubin vil være tillatt opp til 5 mg/dL, hvis pasienter har historiske målinger i samsvar med...