ONC201 en cáncer de mama metastásico recurrente/refractario y carcinoma de endometrio avanzado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LA COHORTE 1: CÁNCER DE MAMA CON RECEPTOR DE HORMONA POSITIVO:
• Los pacientes deben tener cáncer de mama normal con receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) positivo para el receptor hormonal metastásico invasivo persistente o recurrente confirmado histológicamente para el cual no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas. Receptor hormonal positivo se define como receptor de estrógeno (ER) positivo mayor o igual al 10 % por inmunohistoquímica (IHC) y/o receptor de progesterona (PR) positivo mayor o igual al 10 % por IHC. Directrices de la Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (el resultado de la prueba HER2 es negativo si una sola prueba (o ambas pruebas) realizadas muestran: 1) IHC 1+ como se define por una tinción incompleta de la membrana que es débil/apenas perceptible y dentro de >10% de las células tumorales invasivas; 2) IHC 0 como se define por no observar tinción o tinción de membrana que es incompleta y es débil/apenas perceptible y dentro de menos de o igual al 10% de las células tumorales invasivas; o 3) ISH negativo basado en: a) número promedio de copias de HER2 de sonda única <4,0 señales/célula o b) proporción de sonda de enumeración cromosómica 17/HER2 de sonda doble (CEP17) <2,0 con un número promedio de copias de HER2 <4,0 señales/célula) y las pruebas de HER2 deben haberse realizado en un laboratorio acreditado por el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) u otra entidad de acreditación.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias.
• Los pacientes con receptor hormonal + cáncer de mama (HR+BC) deben haber recibido tratamiento previo con al menos 2 líneas de tratamiento hormonal (moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), inhibidor de la aromatasa (IA) o fulvestrant) y no ser elegibles para recibir más terapia hormonal. Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa y no hay límite para la cantidad de quimioterapia previa.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X el límite superior normal (ULN), o aclaramiento de creatinina medido superior o igual a 60 ml/min/l.
• Función hepática adecuada, definida como niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) inferiores o iguales a 3 X ULN y bilirrubina total < 1,5 X ULN, a menos que se conozca el diagnóstico del síndrome de Gilbert, donde la bilirrubina es inferior o igual a 5 mg /dL estará permitido. El síndrome de Gilbert se definirá como bilirrubina no conjugada elevada, con bilirrubina conjugada (directa) dentro del rango normal y menos del 20% del total. La bilirrubina total se permitirá hasta 5 mg/dL, si los pacientes tienen lecturas históricas consistentes con la definición del síndrome de Gilbert antes de ingresar al estudio.
• Función adecuada de la médula ósea, definida como neutrófilos absolutos (RAN) mayor o igual a 1500/mm^3 (mayor o igual a 1,5 X10^6/L), recuento de plaquetas mayor o igual a 75 000/mm^3 (mayor mayor o igual a 75 X10^6/L), y hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL (se permite la transfusión para obtener hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL dentro de las 24 horas previas a la dosificación).
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales (cápsulas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar la formulación del producto.
• Se desconocen los efectos de ONC201 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes de imipridona son teratogénicos, las pacientes deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: mayor o igual a 60 años y sin menstruación por más o igual a 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio y aceptar usar anticonceptivos o abstinencia durante el estudio y por y para al menos 4 semanas después de la dosis final de cualquier medicamento relacionado con el estudio. Los pacientes varones deben usar al menos dos formas de anticoncepción durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final de cualquier medicamento relacionado con el estudio o tener una pareja que no tenga potencial reproductivo.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LA COHORTE 1: CÁNCER DE MAMA CON RECEPTOR DE HORMONA POSITIVO:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia en las 3 semanas anteriores (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina); otros agentes en investigación dentro de las 3 semanas o un agente de proteína de muerte celular programada 1 (PD1)/ligando de muerte programada 1 (PDL1) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de inscripción en el estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva en los últimos 3 años.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o afectación leptomeníngea. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales o asintomáticos que hayan sido tratados con radiación al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a las imipridonas u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con un intervalo medio corregido de onda Q y onda T (QT) por intervalo de Fridericia (QTcF) de > 500 mseg o que reciben agentes terapéuticos que se sabe que prolongan el intervalo QT
• Se excluirán antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluida fibrilación auricular no controlada, taquiarritmias o bradicardia, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores.
• Antecedentes conocidos de enfermedades gastrointestinales que impedirían la absorción de ONC201, que es un agente oral.
• Pacientes con metástasis óseas que hayan iniciado un tratamiento con denosumab o bisfosfonatos en los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ONC201 tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ONC201, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ONC201. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ONC201.
• Pacientes que tienen infecciones activas conocidas de hepatitis B o hepatitis C.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LA COHORTE 2: CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama metastásico triple negativo persistente o recurrente confirmado histológica o citológicamente para el cual no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas. TNBC, definido como receptor de estrógeno (ER) negativo (ER <10%), PR negativo (PR <10%). HER2 se considerará negativo según las pautas de ASCO-CAP (el resultado de la prueba de HER2 es negativo si una sola prueba (o ambas pruebas) realizadas muestra: 1) IHC 1+ según lo definido por una tinción incompleta de la membrana que es débil/apenas perceptible y dentro de >10 % de las células tumorales invasoras; 2) IHC 0 como se define por no observar tinción o tinción de membrana que es incompleta y es débil/apenas perceptible y dentro de menos de o igual al 10% de las células tumorales invasivas; o 3) ISH negativo basado en: a) Promedio de número de copias de HER2 de sonda única <4,0 señales/célula o b) Relación de HER2/CEP17 de sonda doble <2,0 con un número promedio de copias de HER2 <4,0 señales/célula) y la prueba de HER2 debe se han realizado en un laboratorio acreditado por el Colegio de Patólogos Americanos (CAP) u otra entidad acreditadora.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia previa en el entorno metastásico.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias.
• Los pacientes elegibles pueden o no haber recibido quimioterapia previa y no hay límite para la cantidad de quimioterapia previa. Los pacientes también son elegibles si han recibido tratamiento con inmunoterapia, como inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 o inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X el límite superior normal (ULN), o aclaramiento de creatinina medido superior o igual a 60 ml/min/l.
• Función hepática adecuada, definida como niveles de AST y ALT menores o iguales a 3 X ULN y bilirrubina total < 1.5 X ULN, a menos que se conozca el diagnóstico de síndrome de Gilbert, donde se permitirá una bilirrubina menor o igual a 5 mg/dL. El síndrome de Gilbert se definirá como bilirrubina no conjugada elevada, con bilirrubina conjugada (directa) dentro del rango normal y menos del 20% del total. La bilirrubina total se permitirá hasta 5 mg/dL, si los pacientes tienen lecturas históricas consistentes con la definición del síndrome de Gilbert antes de ingresar al estudio.
• Función adecuada de la médula ósea, definida como neutrófilos absolutos (RAN) mayor o igual a 1500/mm^3 (mayor o igual a 1,5 X10^6/L), recuento de plaquetas mayor o igual a 75 000/mm^3 (mayor mayor o igual a 75 X10^6/L), y hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL (se permite la transfusión para obtener hemoglobina mayor o igual a 9 mg/dL dentro de las 24 horas previas a la dosificación)
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales (cápsulas) sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar la formulación del producto.
• Se desconocen los efectos de ONC201 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes de imipridona, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos. Las pacientes femeninas deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: mayor o igual a 60 años y sin menstruación por más de o igual a 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio y aceptar usar anticonceptivos o abstinencia durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final de cualquier medicamento relacionado con el estudio. medicamentos Los pacientes varones deben usar al menos dos formas de anticoncepción durante el estudio y durante al menos 4 semanas después de la dosis final de cualquier medicamento relacionado con el estudio o tener una pareja que no tenga potencial reproductivo.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LA COHORTE 2: CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia en las 3 semanas anteriores (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina); otros agentes en investigación dentro de las 3 semanas o un agente PD1/PDL1 dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva en los últimos 3 años.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o afectación leptomeníngea. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales o asintomáticos que hayan sido tratados con radiación al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a las imipridonas u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con un intervalo QTcF medio de > 500 mseg o que reciben agentes terapéuticos que se sabe que prolongan el intervalo QT
• Se excluirán antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluida fibrilación auricular no controlada, taquiarritmias o bradicardia, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores.
• Antecedentes conocidos de enfermedades gastrointestinales que impedirían la absorción de ONC201, que es un agente oral
• Pacientes con metástasis óseas que hayan iniciado un tratamiento con denosumab o bisfosfonatos en los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ONC201 tiene el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ONC201, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ONC201. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ONC201.
• Pacientes que tienen infecciones activas conocidas de hepatitis B o hepatitis C.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LA COHORTE 3: CÁNCER DE ENDOMETRIO:

• Los pacientes deben tener cáncer de endometrio (CE) invasivo metastásico o avanzado persistente o recurrente confirmado histológica o citológicamente para el cual no existen medidas curativas estándar o ya no son efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, según RECIST 1.1
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que se considere segura para la biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias.
• Las mujeres con cáncer de endometrio deben haber tenido al menos una línea de terapia previa en el entorno metastásico/recurrente, pero no hay límite para la cantidad de líneas de quimioterapia previas. Los pacientes son elegibles si han recibido tratamiento con inmunoterapia, como inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1 o inhibidores de CTLA4.
• Edad mayor o igual a 18 años.
• Estado funcional ECOG 0 o 1
• Función renal adecuada, definida como creatinina sérica inferior o igual a 1,5 X el límite superior normal (ULN), o aclaramiento de creatinina medido superior o igual a 60 ml/min/l.
• Función hepática adecuada, definida como niveles de AST y ALT menores o iguales a 3 X ULN y bilirrubina total < 1,5 X ULN, a menos que se conozca el diagnóstico de síndrome de Gilbert, donde se permitirá una bilirrubina menor o igual a 5 mg/dl. El síndrome de Gilbert se definirá como bilirrubina no conjugada elevada, con bilirrubina conjugada (directa) dentro del rango normal y menos del 20% del total. La bilirrubina total se permitirá hasta 5 mg/dL, si los pacientes tienen lecturas históricas consistentes con...