ONC201 i recidiverende/refraktær metastatisk brystkræft og avanceret endometriekarcinom

• INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 1: HORMONRECEPTOR POSITIV BRYSTCANCER:
• Patienter skal have histologisk bekræftet vedvarende eller tilbagevendende invasiv metastatisk hormonreceptor-positiv, human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) normal brystkræft, for hvilken standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Hormonreceptorpositiv er defineret som østrogenreceptor (ER) positiv større end eller lig med 10 % ved immunhistokemi (IHC) og/eller progesteronreceptor (PR) positiv større end eller lig med 10 % ved IHC.HER2 vil blive betragtet som negativ pr. Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) retningslinjer (HER2 testresultat som negativt, hvis en enkelt test (eller begge tests) udført viser: 1) IHC 1+ som defineret ved ufuldstændig membranfarvning, der er svag/næppe mærkbar og inden for >10% af de invasive tumorceller; 2) IHC 0 som defineret ved ingen observeret farvning eller membranfarvning, der er ufuldstændig og er svag/næppe mærkbar og inden for mindre end eller lig med 10 % af de invasive tumorceller; eller 3) ISH-negativ baseret på: a) Enkelt-probe gennemsnitligt HER2 kopiantal <4,0 signaler/celle eller b) Dualprobe HER2/kromosomoptælling probe 17 (CEP17) ratio <2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal <4,0 signaler/celle) og HER2-testning skal være udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathologists (CAP) eller en anden akkrediterende enhed.
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• Patienter skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi, og være villige til at gennemgå obligatoriske biopsier.
• Patienter med hormonreceptor + brystkræft (HR+BC) skal have modtaget forudgående behandling med mindst 2 linjers hormonbehandling (selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM), aromatasehæmmer (AI) eller fulvestrant) og anses for uegnede til yderligere hormonbehandling. Patienter kan have modtaget tidligere kemoterapi, og der er ingen grænse for antallet af tidligere kemoterapi.
• Alder større end eller lig med 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), eller målt kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1.
• Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) niveauer mindre end eller lig med 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre kendt diagnose af Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre end eller lig med 5 mg /dL vil være tilladt. Gilberts syndrom vil blive defineret som forhøjet ukonjugeret bilirubin, med konjugeret (direkte) bilirubin inden for normalområdet og mindre end 20 % af totalen. Total bilirubin vil være tilladt op til 5 mg/dL, hvis patienterne har historiske aflæsninger i overensstemmelse med definitionen af ​​Gilberts syndrom, før de påbegyndes studiet.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som absolut neutrofil (ANC) større end eller lig med 1.500/mm^3 (større end eller lig med 1,5 X10^6/L), blodpladeantal større end eller lig med 75.000/mm^3 (større end eller lig med 75 X10^6/L), og hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL (transfusion for at opnå hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL inden for 24 timer før dosering er tilladt).
• Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin (kapsler) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen.
• Virkningerne af ONC201 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi imipridon-midler er kendt for at være teratogene, skal kvindelige patienter enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal af historie: større end eller lig med 60 år og ingen menstruation i mere end eller lig med 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart og acceptere at bruge prævention eller afholdenhed under undersøgelsen og for og for mindst 4 uger efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesrelateret medicin. Mandlige patienter skal bruge mindst to former for prævention under undersøgelsen og i mindst 4 uger efter den endelige dosis af enhver undersøgelsesrelateret medicin eller have en partner, der ikke er af reproduktionspotentiale.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

UDELUKKELSESKRITERIER FOR KOHORT 1: HORMONRECEPTOR POSITIV BRYSTCANCER:

• Patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de foregående 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin); andre forsøgsmidler inden for 3 uger eller et programmeret celledødsprotein 1 (PD1)/programmeret dødsligand 1 (PDL1)-middel inden for 4 uger før første dosis af studieindskrivning.
• Patienter, der har gennemgået strålebehandling inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Patienter med en historie med en anden invasiv malignitet inden for de sidste 3 år.
• Patienter med symptomgivende hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. Patienter med asymptomatiske eller hjernemetastaser, der er blevet behandlet med stråling mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som imipridoner eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Patienter med et gennemsnitligt korrigeret Q-bølge T-bølge (QT) interval med Fridericia (QTcF) interval på > 500 msek eller modtager terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet
• Kendte hjertearytmier, herunder ukontrolleret atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi, anamnese med kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt eller slagtilfælde i de foregående 3 måneder vil blive udelukket.
• Kendt historie med gastrointestinale sygdomme, der ville udelukke absorption af ONC201, som er et oralt middel.
• Patienter med knoglemetastaser, som har påbegyndt behandling med denosumab eller bisphosphonat inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ONC201 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ONC201, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ONC201. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ONC201.
• Patienter, der har kendt aktive hepatitis B- eller hepatitis C-infektioner.

INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 2: TRIPLE NEGATIV BRYSTERCANCER:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet vedvarende eller tilbagevendende invasiv, metastatisk trippel negativ brystcancer (TNBC), for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger eller ikke længere er effektive. TNBC, defineret som østrogenreceptor (ER) negativ (ER < 10%), PR negativ (PR <10%). HER2 vil blive betragtet som negativ i henhold til ASCO-CAP-retningslinjer (HER2-testresultat som negativt, hvis en enkelt test (eller begge tests) udført viser: 1) IHC 1+ som defineret ved ufuldstændig membranfarvning, der er svag/næppe mærkbar og inden for >10 % af de invasive tumorceller; 2) IHC 0 som defineret ved ingen observeret farvning eller membranfarvning, der er ufuldstændig og er svag/næppe mærkbar og inden for mindre end eller lig med 10 % af de invasive tumorceller; eller 3) ISH-negativ baseret på: a) Gennemsnitligt HER2-kopiantal for én probe <4,0 signaler/celle eller b) Dual-probe HER2/CEP17-forhold <2,0 med et gennemsnitligt HER2-kopital <4,0 signaler/celle) og HER2-testning skal er blevet udført i et laboratorium, der er akkrediteret af College of American Pathologists (CAP) eller en anden akkrediterende enhed.
• Patienter skal have modtaget mindst én linje med tidligere kemoterapi i metastaserende omgivelser.
• Patienter skal have målbar sygdom, pr. RECIST 1.1.
• Patienter skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi, og være villige til at gennemgå obligatoriske biopsier.
• Berettigede patienter kan have modtaget tidligere kemoterapi, og der er ingen grænse for antallet af tidligere kemoterapi. Patienter er også berettigede, hvis de har modtaget behandling med immunterapi, såsom PD-1-hæmmere, PD-L1-hæmmere eller cytotoksiske T-lymfocyt-associerede antigen 4 (CTLA-4) hæmmere.
• Alder større end eller lig med 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), eller målt kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1.
• Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som ASAT- og ALAT-niveauer mindre end eller lig med 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre kendt diagnose af Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre end eller lig med 5 mg/dL vil være tilladt. Gilberts syndrom vil blive defineret som forhøjet ukonjugeret bilirubin, med konjugeret (direkte) bilirubin inden for normalområdet og mindre end 20 % af totalen. Total bilirubin vil være tilladt op til 5 mg/dL, hvis patienterne har historiske aflæsninger i overensstemmelse med definitionen af ​​Gilberts syndrom, før de påbegyndes studiet.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som absolut neutrofil (ANC) større end eller lig med 1.500/mm^3 (større end eller lig med 1,5 X10^6/L), blodpladeantal større end eller lig med 75.000/mm^3 (større end eller lig med 75 X10^6/L), og hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL (transfusion for at opnå hæmoglobin større end eller lig med 9 mg/dL inden for 24 timer før dosering er tilladt)
• Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin (kapsler) uden at tygge, knække, knuse, åbne eller på anden måde ændre produktformuleringen.
• Virkningerne af ONC201 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi imipridon-midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene. Kvindelige patienter skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal efter historie: større end eller lig med 60 år gamle og ingen menstruation i mere end eller lig med 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved undersøgelsens start og acceptere at bruge prævention eller abstinens under undersøgelsen og i og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af enhver undersøgelsesrelateret medicin. Mandlige patienter skal bruge mindst to former for prævention under undersøgelsen og i og i mindst 4 uger efter den endelige dosis af enhver undersøgelsesrelateret medicin eller have en partner, som ikke er af reproduktionspotentiale.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 2: TRIPLE NEGATIV BRYSTCANCER:

• Patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de foregående 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin); andre forsøgsmidler inden for 3 uger eller et PD1/PDL1-middel inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der har gennemgået strålebehandling inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Patienter med en historie med en anden invasiv malignitet inden for de sidste 3 år.
• Patienter med symptomgivende hjernemetastaser eller leptomeningeal involvering. Patienter med asymptomatiske eller hjernemetastaser, der er blevet behandlet med stråling mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som imipridoner eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Patienter med et gennemsnitligt QTcF-interval på > 500 msek eller modtager terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet
• Kendte hjertearytmier, herunder ukontrolleret atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi, anamnese med kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt eller slagtilfælde i de foregående 3 måneder vil blive udelukket.
• Kendt historie med gastrointestinale sygdomme, der ville udelukke absorption af ONC201, som er et oralt middel
• Patienter med knoglemetastaser, som har påbegyndt behandling med denosumab eller bisphosphonat inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ONC201 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ONC201, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ONC201. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ONC201.
• Patienter, der har kendt aktive hepatitis B- eller hepatitis C-infektioner.

INKLUSIONSKRITERIER FOR KOHORT 3: ENDOMETRELCANCER:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet vedvarende eller tilbagevendende fremskreden eller metastatisk invasiv endometriecancer (EC), for hvilken standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
• Patienter skal have målbar sygdom, pr. RECIST 1.1
• Patienter skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi, og være villige til at gennemgå obligatoriske biopsier.
• Kvinder med endometriecancer skal have haft mindst én tidligere behandlingslinje i metastaserende/tilbagevendende omgivelser, men der er ingen grænse for antallet af tidligere kemoterapilinjer. Patienter er berettigede, hvis de har modtaget behandling med immunterapi, såsom PD-1-hæmmere, PD-L1-hæmmere eller CTLA4-hæmmere.
• Alder større end eller lig med 18 år.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1
• Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), eller målt kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1.
• Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som ASAT- og ALAT-niveauer mindre end eller lig med 3 X ULN og total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre kendt diagnose af Gilberts syndrom, hvor bilirubin mindre end eller lig med 5 mg/dl vil være tilladt. Gilberts syndrom vil blive defineret som forhøjet ukonjugeret bilirubin, med konjugeret (direkte) bilirubin inden for normalområdet og mindre end 20 % af totalen. Total bilirubin vil være tilladt op til 5 mg/dL, hvis patienter har historiske aflæsninger i overensstemmelse med...