ONC201 при рецидивирующем/рефрактерном метастатическом раке молочной железы и распространенной карциноме эндометрия

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ 1: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ПО РЕЦЕПТОРАМ ГОРМОНОВ:
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный персистирующий или рецидивирующий инвазивный метастатический гормональный рецептор положительный, рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) нормальный рак молочной железы, для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны. Положительный результат по рецептору гормона определяется как положительный результат по рецептору эстрогена (ER), превышающий или равный 10% по данным иммуногистохимии (IHC), и / или положительный результат по рецептору прогестерона (PR) более или равный 10% по данным IHC. HER2 будет считаться отрицательным по американцам. Рекомендации Общества клинической онкологии (ASCO)-Колледжа американских патологоанатомов (CAP) (результат теста HER2 считается отрицательным, если одиночный тест (или оба теста) показывают: 1) IHC 1+, определяемый неполным окрашиванием мембраны, которое является слабым/еле заметным заметно и в пределах >10% инвазивных опухолевых клеток; 2) IHC 0, определяемый отсутствием наблюдаемого окрашивания или окрашиванием мембраны, которое является неполным и слабым/едва заметным и находится в пределах менее или равно 10% инвазивных опухолевых клеток; или 3) ISH отрицательный на основании: a) среднего количества копий HER2 для одного зонда <4,0 сигналов/клетку или b) отношения двойного зонда HER2/датчика подсчета хромосом 17 (CEP17) <2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку) и тестирование HER2 должно быть выполнено в лаборатории, аккредитованной Коллегией американских патологоанатомов (CAP) или другим аккредитованным органом.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• У пациентов должно быть хотя бы одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и они должны быть готовы пройти обязательную биопсию.
• Пациенты с гормональным рецептором + раком молочной железы (HR+BC) должны пройти предварительное лечение по крайней мере 2 линиями гормональной терапии (селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), ингибитор ароматазы (AI) или фулвестрант) и признаны непригодными для дальнейшей гормональной терапии. Пациенты могли пройти предшествующую химиотерапию, и количество предшествующих химиотерапевтических процедур не ограничено.
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке, который меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), или измеренный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/л.
• Адекватная функция печени, определяемая как уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее или равные 3 х ВГН и общий билирубин < 1,5 х ВГН, если не установлен диагноз синдрома Жильбера, когда билирубин менее или равен 5 мг /dL будет разрешено. Синдром Жильбера будет определяться как повышенный несвязанный билирубин, с конъюгированным (прямым) билирубином в пределах нормы и менее 20% от общего. Общий билирубин будет разрешен до 5 мг/дл, если у пациентов до включения в исследование показатели анамнеза соответствуют определению синдрома Жильбера.
• Адекватная функция костного мозга, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНК), превышающее или равное 1500/мм^3 (больше или равное 1,5 X10^6/л), количество тромбоцитов больше или равное 75 000/мм^3 (более больше или равно 75 X10^6/л), а гемоглобин больше или равен 9 мг/дл (разрешается переливание для получения гемоглобина больше или равное 9 мг/дл в течение 24 часов до введения дозы).
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать лекарственные препараты (капсулы) для приема внутрь, не разжевывая, не разламывая, не раздавливая, не открывая или иным образом не изменяя рецептуру продукта.
• Воздействие ONC201 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что препараты имипридона обладают тератогенным действием, пациенты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. иметь постменопаузальный возраст в анамнезе: старше или равный 60 годам и отсутствие менструаций в течение более или равного 1 год без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонняя овариэктомия) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование и согласие на использование контрацепции или воздержание во время исследования и для него по крайней мере, через 4 недели после последней дозы любых лекарств, связанных с исследованием. Пациенты мужского пола должны использовать как минимум две формы контрацепции во время исследования и в течение как минимум 4 недель после последней дозы любых лекарств, связанных с исследованием, или иметь партнера, который не обладает репродуктивным потенциалом.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ 1: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ГОРМОНОРЕЦЕПТОРОМ:

• Пациенты, получавшие химиотерапию в предыдущие 3 недели (6 недель для нитромочевины или митомицина); другие исследуемые агенты в течение 3 недель или агент белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD1)/лиганда запрограммированной смерти 1 (PDL1) в течение 4 недель до первой дозы включения в исследование.
• Пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с другой инвазивной злокачественной опухолью в анамнезе в течение последних 3 лет.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальными поражениями. Допускаются пациенты с бессимптомным течением заболевания или метастазами в головной мозг, получившие лучевую терапию не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с имипридонами или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты со средним скорректированным интервалом зубца Q (QT) с помощью интервала Fridericia (QTcF) > 500 мс или получающие терапевтические средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Известная история сердечных аритмий, включая неконтролируемую фибрилляцию предсердий, тахиаритмии или брадикардию, история застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда или инсульта в предыдущие 3 месяца, будет исключена.
• Известная история желудочно-кишечных заболеваний, которые препятствуют абсорбции ONC201, который является пероральным агентом.
• Пациенты с метастазами в кости, которые начали терапию деносумабом или бисфосфонатом в течение 28 дней до цикла 1, день 1.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ONC201 может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ONC201, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ONC201. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с ONC201.
• Пациенты, перенесшие активный гепатит В или гепатит С.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ 2: ТРОЙНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный персистирующий или рецидивирующий инвазивный, метастатический тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны. TNBC, определяемый как отрицательный по рецептору эстрогена (ER) (ER <10%), PR-отрицательный (PR <10%). HER2 будет считаться отрицательным в соответствии с рекомендациями ASCO-CAP (результат теста HER2 считается отрицательным, если проведенный один тест (или оба теста) показывает: 1) IHC 1+, определяемый неполным окрашиванием мембраны, которое является слабым/едва заметным и находится в пределах> 10% инвазивных опухолевых клеток; 2) IHC 0, определяемый отсутствием наблюдаемого окрашивания или окрашиванием мембраны, которое является неполным и слабым/едва заметным и находится в пределах менее или равно 10% инвазивных опухолевых клеток; или 3) ISH отрицательный на основании: a) среднего числа копий HER2 с одним зондом <4,0 сигналов/клетку или b) отношения HER2/CEP17 с двумя зондами <2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку) и обязательного тестирования HER2 были выполнены в лаборатории, аккредитованной Коллегией американских патологоанатомов (CAP) или другой аккредитованной организацией.
• Пациенты должны получить по крайней мере одну линию предшествующей химиотерапии в условиях метастазирования.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• У пациентов должно быть хотя бы одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и они должны быть готовы пройти обязательную биопсию.
• Подходящие пациенты могут получать или не получать предшествующую химиотерапию, и нет ограничений на количество предшествующих курсов химиотерапии. Пациенты также имеют право на участие, если они получали лечение иммунотерапией, такой как ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1 или ингибиторы цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4).
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке, который меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), или измеренный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/л.
• Адекватная функция печени, определяемая как уровни АСТ и АЛТ, меньшие или равные 3 х ВГН, и общий билирубин < 1,5 х ВГН, если не установлен диагноз синдрома Жильбера, при котором билирубин меньше или равен 5 мг/дл. Синдром Жильбера будет определяться как повышенный несвязанный билирубин, с конъюгированным (прямым) билирубином в пределах нормы и менее 20% от общего. Общий билирубин будет разрешен до 5 мг/дл, если у пациентов до включения в исследование показатели анамнеза соответствуют определению синдрома Жильбера.
• Адекватная функция костного мозга, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНК), превышающее или равное 1500/мм^3 (больше или равное 1,5 X10^6/л), количество тромбоцитов больше или равное 75 000/мм^3 (более больше или равно 75 X10^6/л), а гемоглобин больше или равен 9 мг/дл (разрешено переливание для получения гемоглобина больше или равно 9 мг/дл в течение 24 часов до введения дозы)
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать лекарственные препараты (капсулы) для приема внутрь, не разжевывая, не разламывая, не раздавливая, не открывая или иным образом не изменяя рецептуру продукта.
• Воздействие ONC201 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что имипридоновые агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные. Пациенты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. быть в постменопаузе по анамнезу: старше или равным 60 годам и без менструаций в течение более или равного 1 году без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ двусторонняя перевязка маточных труб в анамнезе, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование и согласиться на использование контрацепции или воздержание во время исследования, а также в течение и в течение не менее 4 недель после последней дозы любого связанного с исследованием лекарства. Пациенты мужского пола должны использовать как минимум две формы контрацепции во время исследования, а также в течение не менее 4 недель после последней дозы любых лекарств, связанных с исследованием, или иметь партнера, не обладающего репродуктивным потенциалом.
• Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ 2: ТРОЙНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

• Пациенты, получавшие химиотерапию в предыдущие 3 недели (6 недель для нитромочевины или митомицина); другие исследуемые агенты в течение 3 недель или агент PD1/PDL1 в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с другой инвазивной злокачественной опухолью в анамнезе в течение последних 3 лет.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальными поражениями. Допускаются пациенты с бессимптомным течением заболевания или метастазами в головной мозг, получившие лучевую терапию не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с имипридонами или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты со средним интервалом QTcF > 500 мс или получающие терапевтические средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
• Известная история сердечных аритмий, включая неконтролируемую фибрилляцию предсердий, тахиаритмии или брадикардию, история застойной сердечной недостаточности или инфаркта миокарда или инсульта в предыдущие 3 месяца, будет исключена.
• Известная история желудочно-кишечных заболеваний, которые препятствуют абсорбции ONC201, который является пероральным агентом.
• Пациенты с метастазами в кости, которые начали терапию деносумабом или бисфосфонатом в течение 28 дней до цикла 1, день 1.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ONC201 может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ONC201, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ONC201. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с ONC201.
• Пациенты, перенесшие активный гепатит В или гепатит С.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ 3: РАК ЭНДОМЕТРИЯ:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный персистирующий или рецидивирующий распространенный или метастатический инвазивный рак эндометрия (РЭ), для которого стандартные лечебные меры не существуют или более не эффективны.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
• У пациентов должно быть хотя бы одно поражение, которое считается безопасным для биопсии, и они должны быть готовы пройти обязательную биопсию.
• Женщины с раком эндометрия должны иметь как минимум одну предшествующую линию терапии в условиях метастатического/рецидивирующего заболевания, но количество предшествующих линий химиотерапии не ограничено. Пациенты имеют право на участие, если они получали иммунотерапию, такую ​​как ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1 или ингибиторы CTLA4.
• Возраст больше или равен 18 годам.
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Адекватная функция почек, определяемая как уровень креатинина в сыворотке, который меньше или равен 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), или измеренный клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/л.
• Адекватная функция печени, определяемая как уровни АСТ и АЛТ, меньшие или равные 3 х ВГН, и общий билирубин < 1,5 х ВГН, если не установлен диагноз синдрома Жильбера, при котором билирубин меньше или равен 5 мг/дл. Синдром Жильбера будет определяться как повышенный несвязанный билирубин, с конъюгированным (прямым) билирубином в пределах нормы и менее 20% от общего. Общий билирубин будет разрешен до 5 мг/дл, если у пациентов есть исторические показания, соответствующие...