ONC201 w nawracającym/opornym raku piersi z przerzutami i zaawansowanym raku endometrium

• KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHOTY 1: RAK PIERSI Z POZYTYWNYM RECEPTOREM HORMONALNYM:
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego przetrwałego lub nawracającego inwazyjnego raka piersi z dodatnim receptorem dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu HER2 (HER2), w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne. Obecność receptora hormonalnego jest zdefiniowana jako obecność receptora estrogenowego (ER) większa lub równa 10% metodą immunohistochemiczną (IHC) i/lub obecność receptora progesteronowego (PR) większa lub równa 10% metodą IHC. HER2 będzie uważane za ujemne według amerykańskich Wytyczne Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (wynik testu HER2 jest ujemny, jeśli wykonany pojedynczy test (lub oba testy) wykaże: dostrzegalne i mieszczące się w granicach >10% inwazyjnych komórek nowotworowych; 2) IHC 0 określone jako brak zaobserwowanego wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej, które jest niecałkowite i słabe/ledwie dostrzegalne oraz w obrębie mniej niż lub równym 10% inwazyjnych komórek nowotworowych; lub 3) ISH ujemny na podstawie: a) Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy <4,0 sygnałów/komórkę lub b) Stosunek podwójnej sondy HER2/sonda do zliczania chromosomów 17 (CEP17) <2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 <4,0 sygnałów/komórkę) a badanie HER2 musi być wykonane w laboratorium akredytowanym przez College of American Pathologists (CAP) lub inny podmiot akredytujący.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być chętni do poddania się obowiązkowym biopsjom.
• Pacjenci z receptorem hormonalnym + rakiem piersi (HR+BC) musieli wcześniej otrzymać co najmniej 2 linie leczenia hormonalnego (selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM), inhibitor aromatazy (AI) lub fulwestrant) i zostać uznani za niekwalifikujących się do dalszej terapii hormonalnej. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię i nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych chemioterapii.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub zmierzony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1.
• Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (ALT) mniejsza lub równa 3 x GGN i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN, chyba że rozpoznano zespół Gilberta, gdy stężenie bilirubiny jest mniejsze lub równe 5 mg /dL będzie dozwolone. Zespół Gilberta zostanie zdefiniowany jako podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej, przy czym bilirubina związana (bezpośrednia) mieści się w normalnym zakresie i jest mniejsza niż 20% całości. Stężenie bilirubiny całkowitej będzie dozwolone do 5 mg/dl, jeśli przed rozpoczęciem badania u pacjentów wykonano odczyty zgodne z definicją zespołu Gilberta.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mm^3 (większa lub równa 1,5 X10^6/l), liczba płytek krwi większa lub równa 75 000/mm^3 (większa lub równa lub równe 75 X10^6/l) i hemoglobina większa lub równa 9 mg/dl (dozwolona jest transfuzja w celu uzyskania hemoglobiny większej lub równej 9 mg/dl w ciągu 24 godzin przed podaniem).
• Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki (kapsułki) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innego modyfikowania składu produktu.
• Wpływ ONC201 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że imipridon ma działanie teratogenne, pacjentki muszą być niezdolne do reprodukcji (tj. po menopauzie w wywiadzie: wiek co najmniej 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 1 rok). rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB przebyta histerektomia, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB obustronne wycięcie jajników w wywiadzie) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji lub abstynencji podczas badania oraz do i dla co najmniej 4 tygodnie po ostatniej dawce jakichkolwiek leków związanych z badaniem. Pacjenci płci męskiej muszą stosować co najmniej dwie formy antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki jakichkolwiek leków związanych z badaniem lub mieć partnera, który nie ma potencjału rozrodczego.
• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA KOHOTY 1: RAK PIERSI Z POZYTYWNYM RECEPTOREM HORMONALNYM:

• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny); inne badane czynniki w ciągu 3 tygodni lub białko zaprogramowanej śmierci komórkowej 1 (PD1)/ligand programowanej śmierci 1 (PDL1) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki włączonej do badania.
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z wywiadem innego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszczeni są pacjenci z bezobjawowymi lub przerzutami do mózgu, którzy zostali poddani radioterapii co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do imipridonów lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci ze średnim skorygowanym odstępem załamka Q (QT) według metody Fridericia (QTcF) > 500 ms lub przyjmujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
• Znana historia zaburzeń rytmu serca, w tym niekontrolowanego migotania przedsionków, tachyarytmii lub bradykardii, historia zastoinowej niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego lub udaru w ciągu ostatnich 3 miesięcy zostanie wykluczona.
• Znana historia chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie ONC201, który jest środkiem doustnym.
• Pacjenci z przerzutami do kości, którzy rozpoczęli leczenie denosumabem lub bisfosfonianami w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ONC201 ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ONC201, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ONC201. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z ONC201.
• Pacjenci, u których rozpoznano czynne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHOTY 2: POTRÓJNIE NEGATYWNY RAK PIERSI:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie uporczywego lub nawracającego inwazyjnego, potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami (TNBC), w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne. TNBC, definiowana jako receptor estrogenowy (ER) ujemny (ER < 10%), PR ujemny (PR <10%). HER2 zostanie uznany za ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP (wynik testu HER2 jest ujemny, jeśli pojedynczy test (lub oba testy) wykaże: 1) IHC 1+ zdefiniowany przez niepełne wybarwienie błony komórkowej, które jest słabe/ledwie zauważalne i mieści się w granicach >10% inwazyjnych komórek nowotworowych; 2) IHC 0 określone jako brak zaobserwowanego wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej, które jest niecałkowite i słabe/ledwie dostrzegalne oraz w obrębie mniej niż lub równym 10% inwazyjnych komórek nowotworowych; lub 3) ISH ujemny na podstawie: a) Średnia liczba kopii HER2 z jednej sondy <4,0 sygnałów/komórkę lub b) Stosunek HER2/CEP17 z dwóch sond <2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 <4,0 sygnałów/komórkę) i badanie HER2 musi zostały przeprowadzone w laboratorium akredytowanym przez College of American Pathologists (CAP) lub inną jednostkę akredytującą.
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii z powodu przerzutów.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być chętni do poddania się obowiązkowym biopsjom.
• Kwalifikujący się pacjenci mogli otrzymać wcześniej chemioterapię lub nie, a liczba wcześniejszych chemioterapii jest nieograniczona. Pacjenci kwalifikują się również, jeśli otrzymywali immunoterapię, taką jak inhibitory PD-1, inhibitory PD-L1 lub inhibitory cytotoksycznego antygenu 4 związanego z limfocytami T (CTLA-4).
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub zmierzony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1.
• Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako poziomy AST i ALT mniejsze lub równe 3 x ULN i bilirubina całkowita < 1,5 x ULN, chyba że rozpoznano zespół Gilberta, w przypadku którego dopuszczalne jest stężenie bilirubiny mniejsze lub równe 5 mg/dl. Zespół Gilberta zostanie zdefiniowany jako podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej, przy czym bilirubina związana (bezpośrednia) mieści się w normalnym zakresie i jest mniejsza niż 20% całości. Stężenie bilirubiny całkowitej będzie dozwolone do 5 mg/dl, jeśli przed rozpoczęciem badania u pacjentów wykonano odczyty zgodne z definicją zespołu Gilberta.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/mm^3 (większa lub równa 1,5 X10^6/l), liczba płytek krwi większa lub równa 75 000/mm^3 (większa lub równa lub równe 75 X10^6/L) i hemoglobina większa lub równa 9 mg/dL (dozwolona jest transfuzja w celu uzyskania hemoglobiny większej lub równej 9 mg/dL w ciągu 24 godzin przed podaniem dawki)
• Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki (kapsułki) bez żucia, łamania, kruszenia, otwierania lub innego modyfikowania składu produktu.
• Wpływ ONC201 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki imipridonowe, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, są teratogenne. Pacjentki muszą albo nie mieć zdolności rozrodczej (tj. być po menopauzie w wywiadzie: wiek co najmniej 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB historii obustronnego podwiązania jajowodów LUB historii obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji lub abstynencji podczas badania oraz przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki wszelkich leków związanych z badaniem leki. Pacjenci płci męskiej muszą stosować co najmniej dwie formy antykoncepcji podczas badania oraz przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki jakichkolwiek leków związanych z badaniem lub mieć partnera, który nie ma potencjału rozrodczego.
• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA KOHOTY 2: POTRÓJNIE NEGATYWNY RAK PIERSI:

• Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny); inne badane środki w ciągu 3 tygodni lub środek PD1/PDL1 w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z wywiadem innego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszczeni są pacjenci z bezobjawowymi lub przerzutami do mózgu, którzy zostali poddani radioterapii co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do imipridonów lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci ze średnim odstępem QTcF > 500 ms lub otrzymujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT
• Znana historia zaburzeń rytmu serca, w tym niekontrolowanego migotania przedsionków, tachyarytmii lub bradykardii, historia zastoinowej niewydolności serca lub zawału mięśnia sercowego lub udaru w ciągu ostatnich 3 miesięcy zostanie wykluczona.
• Znana historia chorób żołądkowo-jelitowych, które wykluczałyby wchłanianie ONC201, który jest środkiem doustnym
• Pacjenci z przerzutami do kości, którzy rozpoczęli leczenie denosumabem lub bisfosfonianami w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ONC201 ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ONC201, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ONC201. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z ONC201.
• Pacjenci, u których rozpoznano czynne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA KOHOTY 3: RAK ENDOMETRIUM:

• Pacjentki muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie uporczywego lub nawrotowego zaawansowanego lub inwazyjnego raka endometrium z przerzutami (EC), w przypadku którego standardowe metody leczenia nie istnieją lub są już nieskuteczne.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z RECIST 1.1
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę uznaną za bezpieczną do biopsji i być chętni do poddania się obowiązkowym biopsjom.
• Kobiety z rakiem endometrium muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię leczenia z powodu przerzutów/nawrotów, ale nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii chemioterapii. Pacjenci kwalifikują się, jeśli otrzymali leczenie immunoterapią, taką jak inhibitory PD-1, inhibitory PD-L1 lub inhibitory CTLA4.
• Wiek większy lub równy 18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub zmierzony klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1.
• Właściwa czynność wątroby, zdefiniowana jako aktywność AspAT i AlAT mniejsza lub równa 3 x GGN i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN, chyba że rozpoznano zespół Gilberta, w przypadku którego dopuszczalne jest stężenie bilirubiny mniejsze lub równe 5 mg/dl. Zespół Gilberta zostanie zdefiniowany jako podwyższony poziom bilirubiny niezwiązanej, przy czym bilirubina związana (bezpośrednia) mieści się w normalnym zakresie i jest mniejsza niż 20% całości. Stężenie bilirubiny całkowitej będzie dozwolone do 5 mg/dl, jeśli pacjenci mają historyczne odczyty zgodne z...