ONC201 dans le cancer du sein métastatique récurrent/réfractaire et le carcinome endométrial avancé

• CRITÈRES D'INCLUSION POUR LA COHORTE 1 : CANCER DU SEIN À RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS :
• Les patientes doivent être atteintes d'un cancer du sein normal histologiquement confirmé, persistant ou récurrent, invasif avec récepteurs hormonaux métastatiques, récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Le récepteur hormonal positif est défini comme un récepteur des œstrogènes (ER) positif supérieur ou égal à 10 % par immunohistochimie (IHC) et/ou un récepteur de la progestérone (PR) positif supérieur ou égal à 10 % par IHC. HER2 sera considéré comme négatif par American Directives de la Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists (CAP) (le résultat du test HER2 est négatif si un seul test (ou les deux tests) effectué montre : 1) IHC 1+ tel que défini par une coloration incomplète de la membrane qui est faible/à peine perceptible et à plus de 10 % des cellules tumorales invasives ; 2) IHC 0 tel que défini par aucune coloration observée ou coloration membranaire incomplète et faible/à peine perceptible et inférieure ou égale à 10 % des cellules tumorales invasives ; ou 3) ISH négatif basé sur : a) Nombre moyen de copies HER2 à sonde unique <4,0 signaux/cellule ou b) Rapport Dualprobe HER2/sonde d'énumération chromosomique 17 (CEP17) <2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 <4,0 signaux/cellule) et les tests HER2 doivent avoir été effectués dans un laboratoire accrédité par le College of American Pathologists (CAP) ou une autre entité d'accréditation.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir des biopsies obligatoires.
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein + récepteur hormonal (HR+BC) doivent avoir reçu un traitement préalable avec au moins 2 lignes de traitement hormonal (modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), inhibiteur de l'aromatase (AI) ou fulvestrant) et jugées inéligibles à une hormonothérapie ultérieure. Les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie antérieure et il n'y a pas de limite au nombre de chimiothérapies antérieures.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN), ou une clairance de la créatinine mesurée supérieure ou égale à 60 mL/min/1.
• Fonction hépatique adéquate, définie par des taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) inférieurs ou égaux à 3 X LSN et bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf diagnostic connu de syndrome de Gilbert, où la bilirubine est inférieure ou égale à 5 mg /dL sera autorisé. Le syndrome de Gilbert sera défini comme une bilirubine non conjuguée élevée, avec une bilirubine conjuguée (directe) dans la plage normale et inférieure à 20 % du total. La bilirubine totale sera autorisée jusqu'à 5 mg/dL, si les patients ont des lectures historiques conformes à la définition du syndrome de Gilbert avant d'entrer dans l'étude.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm^3 (supérieur ou égal à 1,5 X10^6/L), numération plaquettaire supérieure ou égale à 75 000/mm^3 (supérieur supérieure ou égale à 75 X10^6/L) et une hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL (une transfusion pour obtenir une hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL dans les 24 heures précédant l'administration est autorisée).
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux (capsules) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement altérer la formulation du produit.
• Les effets d'ONC201 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents d'imipridone sont connus pour être tératogènes, les patientes doivent soit être en âge de procréer (c. an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude et accepter d'utiliser une contraception ou l'abstinence pendant l'étude et pour et pour au moins 4 semaines après la dernière dose de tout médicament lié à l'étude. Les patients de sexe masculin doivent utiliser au moins deux formes de contraception pendant l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose de tout médicament lié à l'étude ou avoir un partenaire qui n'est pas en mesure de procréer.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LA COHORTE 1 : CANCER DU SEIN À RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS :

• Patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 3 semaines précédentes (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine) ; d'autres agents expérimentaux dans les 3 semaines ou un agent de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1)/du ligand de mort programmé 1 (PDL1) dans les 4 semaines précédant la première dose d'inscription à l'étude.
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne invasive au cours des 3 dernières années.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une atteinte leptoméningée. Les patients présentant des métastases asymptomatiques ou cérébrales qui ont été traités par radiothérapie au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude sont autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux imipridones ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients avec un intervalle moyen corrigé de l'onde Q de l'onde T (QT) par intervalle de Fridericia (QTcF) > 500 msec ou recevant des agents thérapeutiques connus pour allonger l'intervalle QT
• Les antécédents connus d'arythmies cardiaques, y compris la fibrillation auriculaire non contrôlée, les tachyarythmies ou la bradycardie, les antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 mois précédents seront exclus.
• Antécédents connus de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption d'ONC201, qui est un agent oral.
• Patients présentant des métastases osseuses qui ont commencé un traitement par dénosumab ou bisphosphonate dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ONC201 peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ONC201, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ONC201. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec ONC201.
• Les patients qui ont connu des infections actives à l'hépatite B ou à l'hépatite C.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LA COHORTE 2 : CANCER DU SEIN TRIPLE NÉGATIF :

• Les patientes doivent être atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif (TNBC) persistant ou récidivant, confirmé histologiquement ou cytologiquement, pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. TNBC, défini comme récepteur des œstrogènes (ER) négatif (ER < 10 %), PR négatif (PR < 10 %). HER2 sera considéré comme négatif selon les directives de l'ASCO-CAP (le résultat du test HER2 est négatif si un seul test (ou les deux tests) effectué montre : 1) IHC 1+ tel que défini par une coloration incomplète de la membrane qui est faible/à peine perceptible et à plus de 10 % des cellules tumorales invasives ; 2) IHC 0 tel que défini par aucune coloration observée ou coloration membranaire incomplète et faible/à peine perceptible et inférieure ou égale à 10 % des cellules tumorales invasives ; ou 3) ISH négatif sur la base : a) du nombre moyen de copies HER2 à sonde unique <4,0 signaux/cellule ou b) du rapport HER2/CEP17 à double sonde <2,0 avec un nombre de copies HER2 moyen <4,0 signaux/cellule) et le test HER2 doit ont été effectuées dans un laboratoire accrédité par le College of American Pathologists (CAP) ou une autre entité d'accréditation.
• Les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure dans le cadre métastatique.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir des biopsies obligatoires.
• Les patients éligibles peuvent ou non avoir reçu une chimiothérapie antérieure et il n'y a pas de limite au nombre de chimiothérapies antérieures. Les patients sont également éligibles s'ils ont reçu un traitement par immunothérapie, tels que des inhibiteurs de PD-1, des inhibiteurs de PD-L1 ou des inhibiteurs de l'antigène 4 cytotoxique associé aux lymphocytes T (CTLA-4).
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN), ou une clairance de la créatinine mesurée supérieure ou égale à 60 mL/min/1.
• Fonction hépatique adéquate, définie par des taux d'AST et d'ALT inférieurs ou égaux à 3 X LSN et une bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf diagnostic connu de syndrome de Gilbert, où une bilirubine inférieure ou égale à 5 mg/dL sera autorisée. Le syndrome de Gilbert sera défini comme une bilirubine non conjuguée élevée, avec une bilirubine conjuguée (directe) dans la plage normale et inférieure à 20 % du total. La bilirubine totale sera autorisée jusqu'à 5 mg/dL, si les patients ont des lectures historiques conformes à la définition du syndrome de Gilbert avant d'entrer dans l'étude.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mm^3 (supérieur ou égal à 1,5 X10^6/L), numération plaquettaire supérieure ou égale à 75 000/mm^3 (supérieur supérieure ou égale à 75 X10^6/L) et une hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL (une transfusion pour obtenir une hémoglobine supérieure ou égale à 9 mg/dL dans les 24 heures précédant l'administration est autorisée)
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux (capsules) sans mâcher, casser, écraser, ouvrir ou autrement altérer la formulation du produit.
• Les effets d'ONC201 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents d'imipridone ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes. Les patientes doivent soit être en âge de procréer (c'est-à-dire post-ménopausées par antécédent : âgées de 60 ans ou plus et absence de règles depuis un an ou plus sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif à l'entrée dans l'étude et accepter d'utiliser une contraception ou l'abstinence pendant l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dose finale de tout médicament lié à l'étude médicaments. Les patients de sexe masculin doivent utiliser au moins deux formes de contraception pendant l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose de tout médicament lié à l'étude ou avoir un partenaire qui n'est pas en mesure de procréer.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LA COHORTE 2 : CANCER DU SEIN TRIPLE NÉGATIF :

• Patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 3 semaines précédentes (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine) ; d'autres agents expérimentaux dans les 3 semaines ou un agent PD1/PDL1 dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne invasive au cours des 3 dernières années.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une atteinte leptoméningée. Les patients présentant des métastases asymptomatiques ou cérébrales qui ont été traités par radiothérapie au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude sont autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux imipridones ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients avec un intervalle QTcF moyen > 500 msec ou recevant des agents thérapeutiques connus pour allonger l'intervalle QT
• Les antécédents connus d'arythmies cardiaques, y compris la fibrillation auriculaire non contrôlée, les tachyarythmies ou la bradycardie, les antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 mois précédents seront exclus.
• Antécédents connus de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption d'ONC201, qui est un agent oral
• Patients présentant des métastases osseuses qui ont commencé un traitement par dénosumab ou bisphosphonate dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ONC201 peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ONC201, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ONC201. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec ONC201.
• Les patients qui ont connu des infections actives à l'hépatite B ou à l'hépatite C.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR LA COHORTE 3 : CANCER DE L'ENDOMÈTRE :

• Les patientes doivent avoir un cancer de l'endomètre (CE) invasif persistant ou récurrent, avancé ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement, pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, selon RECIST 1.1
• Les patients doivent avoir au moins une lésion jugée sûre pour la biopsie et être disposés à subir des biopsies obligatoires.
• Les femmes atteintes d'un cancer de l'endomètre doivent avoir eu au moins une ligne de traitement antérieure dans le contexte métastatique/récidivant, mais il n'y a pas de limite au nombre de lignes de chimiothérapie antérieures. Les patients sont éligibles s'ils ont reçu un traitement par immunothérapie, tels que des inhibiteurs de PD-1, des inhibiteurs de PD-L1 ou des inhibiteurs de CTLA4.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1
• Fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN), ou une clairance de la créatinine mesurée supérieure ou égale à 60 mL/min/1.
• Fonction hépatique adéquate, définie par des taux d'AST et d'ALT inférieurs ou égaux à 3 X LSN et une bilirubine totale < 1,5 X LSN, sauf diagnostic connu de syndrome de Gilbert, où une bilirubine inférieure ou égale à 5 mg/dl sera autorisée. Le syndrome de Gilbert sera défini comme une bilirubine non conjuguée élevée, avec une bilirubine conjuguée (directe) dans la plage normale et inférieure à 20 % du total. La bilirubine totale sera autorisée jusqu'à 5 mg/dL, si les patients ont des lectures historiques compatibles avec...