副腎静脈サンプリングにおける迅速なコルチゾールアッセイ (I-PADUA)

原発性アルドステロン症 (PA) は、過剰なアルドステロン分泌によって引き起こされる高血圧の一般的な形態です。専門の高血圧センターに紹介された患者の 11% 以上 [1]、薬剤耐性高血圧症の患者の約 5 分の 1 [2]、および約 6 ​​人が関与しています。一般診療で見られる高血圧患者の割合 [3]。

PAは、血圧上昇の程度を超えて心血管疾患を引き起こすと考えられており、これは心血管イベントの発生率が高いことにつながります. これらの不吉な結果は、タイムリーな診断で防ぐことができます。 PAの診断が下されたら、さらに外科的治療または内科的治療を進めるかどうかの決定は、PAサブタイプの同定に依存します。 実際、副腎摘出術は、PA 症例の最大 3 分の 2 で必要になる可能性があり [1]、長期的には心血管損傷を退行させ、心血管イベントを予防することが示されています [4]。 したがって、PA の同定とそれに続くサブタイピングには、PA の心血管リスクが高い薬剤耐性高血圧患者などの一部の患者サブグループで特に有益な基本的な手順が必要です [2]。

副腎摘出術は、副腎静脈サンプリング (AVS) によって側方化アルドステロン過剰が確認された場合にのみ適応となります。 これは、カテーテルの先端を小さくて短い右副腎静脈内に配置することが難しいため、技術的に困難な手順です。 したがって、サンプルは静脈の開口部またはその近くから得られることが多く、副腎ホルモンの希釈につながる可能性があり、したがって非選択的な研究につながる可能性があります。 残念ながら、これまでに世界中で実施された最大の研究で示されているように、特に選択性指数の高いカットオフ値が使用されている場合、達成の両側選択性は残念なほど低かった. この制限を克服するために、コシントロピンまたはメトクロプラミドによる刺激 [5-10]、副腎静脈と下大静脈の間でステップアップする血漿メタネフリンまたはアンドロステンジオンなどの代替バイオマーカーの使用など、いくつかの方法が最近提案されています ( IVC) コルチゾールよりも高い [11]、および手順内迅速コルチゾールアッセイ (IRCA)。 後者は、特に放射線科医が手順の経験を積んでいる段階で、AVS の成功率を向上させることができます。 したがって、いくつかのセンターは、導入後にこの慣行を採用し [12]、逸話的な成功を報告しましたが、ロジスティックの問題により、臨床診療における IRCA の広範な使用が妨げられています [13]。

最近、半定量 IRCA 用のキットが開発されました [14]。これは、その単純さ、容易さ、および使用の速さにより、日常的な臨床使用に適しています。 しかし、AVS の選択性を達成する際の成功率を改善するために IRCA ベースの戦略を活用することの利点は、日本で実施された 1 つのランダム化臨床試験 (RCT) でのみ証明されています。 AVS [14] の限られた経験。

RTC は、実践ガイドラインにおけるエビデンスに基づく高度なクラスの推奨事項の基礎を表しています。 したがって、AVS 中の IRCA は、この診断手順を定期的に実行する紹介センターで使用された場合でも、日常的な AVS プロトコルによって達成されるものよりも両側選択的 AVS 研究の速度を向上させることができるという仮説をテストする予定です。

方法 現在のガイドライン [15] に従って、PA の外科的治癒を求めて PA の生化学的診断を受けた連続した患者を、この研究のために募集する。 これらの患者は、副腎摘出術に紹介されるかどうかにかかわらず、AVS への説得力のある徴候を持っています [9]。 唯一の除外基準は次のとおりです。a) センターが研究に参加することを拒否する。 b) 患者の AVS を受けることの拒否、c) 腹腔鏡下副腎摘出術に必要な全身麻酔の禁忌。 d) コルチゾール共分泌腺腫。 後者の基準が必要なのは、選択されたコルチゾール由来の選択性指数 (以下を参照) を考えると、これらの腫瘍を含めると結果に明らかな交絡バイアスが導入されるためです [16]。

研究デザイン このプロスペクティブ無作為化 2 アーム多施設研究の費用と、その主要評価項目を以下に要約します。 ランダム化は、SPSSS 統計パッケージで提供される特定のアルゴリズムで実行されます。 この研究は、220 人の患者が募集され、10% のドロップアウト率の可能性を考慮して、いずれかのアームにランダムに割り当てられるまで続きます。 データ収集は、AVIS スタディ用にアドホックに作成され、必要に応じて変更された特定のフォームによって実行されます [17]。 いずれかのアームへの割り当てはコード化され、主要なエンドポイントのデータ分析は、割り当てを盲目的に研究者によって実行されます。

IRCAアームでは、各副腎静脈とIVCから同時に得られた血漿を典型的なコルチゾールアッセイでテストし、非選択的結果の場合、選択的結果が最大3回まで得られるまでカテーテルを再配置します。 IRCA 偽グループでは、IVC プラズマのみがテストされ、カテーテルの再配置は行われません。

AVS は、メトクロプラミド刺激なしで、両側同時サンプリングで最近説明されたプロトコルに従って実行されます [5]。 IRCA は、各参加センターで進行中の手順を使用して実行されます。 これは、自社製または市販の半定量キット（トラストメディカルサポート株式会社）のいずれかを使用することを意味します。 福岡、日本）。

すべての手順は、優れた臨床実践とヘルシンキ宣言に準拠し、パドヴァ大学の倫理委員会、および必要に応じて参加センターの承認後に研究が開始されます。

一次エンドポイント 選択性は、AVS のエキスパート コンセンサス ステートメント [9] で定義されているように、選択性指数 > 2.00 の値を使用して両側で決定されます。 選択性指数 (SI) の定義は既に報告されています [16]。簡単に言えば、これは各副腎静脈と腎下大静脈血の血漿コルチゾール濃度の比率です。 選択性指数は、各センターの中央検査室でのコルチゾールの測定に基づいて決定されます。 品質管理の目的で、調整センターのコアラボでメタネフリンとアンドロステンジオンを測定するために、血漿のアリコートをヘパリナと EDTA に採取します。

サンプルサイズの計算と統計分析 通常の手順で AVS に提出された 100 人の患者 (グループ A) と、IRCA を使用して AVS を受けている 100 人の患者 (グループ B) を使用して、研究は 82% の検出力でグループ A の SI が 67%、グループ B の SI が 85% であると仮定すると、両側 0.05 有意水準で 18%。

考察 現在の無作為臨床試験は、ハイグレードな推奨クラスとハイレベルのエビデンスを提供するための最良の方法論を伴います。 したがって、それらは、副腎静脈サンプリングによるPAのサブタイピングとして不確実性がまだ存在する、新しい診断および治療戦略を導入するための必然的なステップを表しています。

実際、PA のサブタイピングの分野における無作為臨床試験である SPARTACUS の最近の出版物は、PA の外科的治癒を求めるすべての患者で AVS を実施するという Endocrine Society Practice ガイドラインの推奨に異議を唱えました。患者は、一般的に副腎摘出術の妥当な候補です。ガイドラインに従って、麻酔。 実際、PA サブタイピングについて、AVS ベースの戦略とコンピューター断層撮影ベースの戦略との間に結果の違いは示されませんでした [18]。副腎摘出術。 この研究は広く批判され、さらに十分な根拠がありませんでしたが、現在の臨床診療では、AVIS 研究で示されているように、AVS の診断性能が世界中で最適とはほど遠いことは完全に明らかです。

したがって、選択的AVS研究の割合を改善するための新しい戦略の有用性を証明することを目的とした取り組みには、RCT方法論を活用して行うべき非常に価値のある努力が伴います. したがって、本明細書に記載されているように、統計的観点から十分に強化された研究は、IRCAがAVSの選択率を高めることができるかどうかという質問に対する決定的な答えを提供できると期待しています. 具体的には、約 18% の差を検出できると予想しています。 67% から 85% まで、アーム間の両側選択率で。

今日まで、半定量 IRCA 用の単一の市販キットを使用した 1 つの研究のみが、日本における AVS の成功率を改善するためのこの戦略の有用性を証明するために無作為化デザインの使用を利用しました [14]。 残念なことに、採用されたほとんどのセンターと放射線科医は、この手順の実行に熟練していませんでした. したがって、IRCA を使用することで、AVS の実施に熟練した放射線科医を擁する紹介センターと同様の利点がさまざまな設定で得られるかどうかはまだ実証されていません。 この仮説が検証または反証されると、臨床診療における IRCA の広範な採用または放棄に影響を与えることになります。

要約すると、本明細書に記載されているように、多施設ランダム化臨床試験でAVSの成功率を高めるためのIRCAの有用性をテストすることは、PAのサブタイピングの分野における情報の重要なギャップを埋めることが期待されています. この増加した知識は、最終的に AVS の診断の使用を改善します。AVS は、PA 患者に副腎摘出術を紹介するための重要なテストのままです。