Cortisol-Schnelltest in der Nebennierenvenen-Probenahme (I-PADUA)

Primärer Aldosteronismus (PA) ist eine häufige Form der Hypertonie, die durch übermäßige Aldosteronsekretion verursacht wird: Sie betrifft über 11 % der Patienten, die an spezialisierte Hypertoniezentren überwiesen werden [1], etwa ein Fünftel der Patienten mit arzneimittelresistenter Hypertonie [2] und etwa 6 % der Bluthochdruckpatienten in der Allgemeinpraxis [3].

Es wird angenommen, dass PA kardiovaskuläre Erkrankungen verursacht, die über das Ausmaß der Blutdruckerhöhung hinausgehen, was sich in einer hohen Rate kardiovaskulärer Ereignisse niederschlägt. Diese ominösen Folgen können durch eine rechtzeitige Diagnose verhindert werden. Sobald die Diagnose von PA gestellt wurde, hängt die Entscheidung, mit einer chirurgischen oder medizinischen Behandlung fortzufahren, von der Identifizierung des PA-Subtyps ab. Tatsächlich kann eine Adrenalektomie in bis zu zwei Dritteln der PA-Fälle notwendig sein [1], und es wurde gezeigt, dass sie kardiovaskuläre Schäden zurückbildet und kardiovaskuläre Ereignisse langfristig verhindert [4]. Daher beinhaltet die Identifizierung von PA, gefolgt von einer Subtypisierung, grundlegende Schritte, die bei einigen Untergruppen von Patienten besonders vorteilhaft sein können, wie z.

Eine Adrenalektomie ist nur indiziert, wenn ein lateralisierter Aldosteronüberschuss durch Nebennierenvenenprobenahme (AVS) identifiziert wurde. Dies ist ein technisch anspruchsvolles Verfahren, da das Platzieren der Katheterspitze in der winzigen und kurzen rechten Nebennierenvene schwierig ist. Proben werden daher häufig an oder nahe der Mündung der Vene entnommen, was zu einer Verdünnung der Nebennierenhormone und damit zu nicht selektiven Untersuchungen führen kann. Leider war die bilaterale Leistungsselektivität enttäuschend niedrig, insbesondere wenn hohe Cutoff-Werte des Selektivitätsindex verwendet werden, wie die größte Studie zeigt, die jemals weltweit durchgeführt wurde. Um diese Einschränkung zu überwinden, wurden kürzlich mehrere Methoden vorgeschlagen, darunter die Stimulation mit Cosyntropin oder Metoclopramid [5-10], die Verwendung alternativer Biomarker, wie z. IVC) höher als Cortisol [11] und der intraprozedurale Cortisol-Schnelltest (IRCA). Letzteres kann die Erfolgsrate von AVS verbessern, insbesondere in einer Phase, in der Radiologen Erfahrungen mit dem Verfahren sammeln. Dementsprechend haben mehrere Zentren diese Praxis nach ihrer Einführung übernommen [12] und anekdotische Erfolge gemeldet, aber logistische Probleme haben eine weit verbreitete Anwendung von IRCA in der klinischen Praxis verhindert [13].

Kürzlich wurde ein Kit für die semiquantitative IRCA entwickelt [14], das sich aufgrund seiner Einfachheit, Leichtigkeit und Schnelligkeit für den routinemäßigen klinischen Einsatz eignet. Die Vorteile der Nutzung einer IRCA-basierten Strategie zur Verbesserung der Erfolgsrate beim Erreichen der Selektivität von AVS wurden jedoch nur in einer in Japan durchgeführten randomisierten klinischen Studie (RCT) nachgewiesen, an der 7 Zentren beteiligt waren, von denen die meisten kein oder eine begrenzte Erfahrung mit AVS [14].

RTCs bilden die Grundlage für evidenzbasierte und hochgradige Empfehlungen in Praxisleitlinien. Daher planen wir, die Hypothese zu testen, dass die IRCA während AVS die Rate bilateral selektiver AVS-Studien gegenüber einem routinemäßigen AVS-Protokoll verbessern könnte, selbst wenn es in Überweisungszentren verwendet wird, die dieses diagnostische Verfahren routinemäßig durchführen.

Methoden Konsekutivpatienten mit biochemischer Diagnose von PA, die eine chirurgische Heilung von PA anstreben, werden gemäß den aktuellen Richtlinien [15] für diese Studie rekrutiert. Diese Patienten haben eine zwingende Indikation für AVS, bevor sie zur Adrenalektomie überwiesen werden oder nicht [9]. Die einzigen Ausschlusskriterien sind: a) Weigerung des Zentrums, an der Studie teilzunehmen; b) Weigerung des Patienten, sich einer AVS zu unterziehen, c) Kontraindikationen für die Vollnarkose, die für die laparoskopische Adrenalektomie erforderlich ist; d) Cortisol co-sezernierendes Adenom. Das letztgenannte Kriterium ist notwendig, da angesichts des vom Cortisol abgeleiteten Selektivitätsindex (siehe unten) gewählten primären Endpunkts die Einbeziehung dieser Tumoren zu einer offensichtlichen verzerrenden Verzerrung der Ergebnisse führen würde [16].

Studiendesign Die Kosten dieser prospektiven, randomisierten, zweiarmigen, multizentrischen Studie und ihr primärer Endpunkt sind unten zusammengefasst. Die Randomisierung wird mit einem spezifischen Algorithmus durchgeführt, wie er im SPSSS-Statistikpaket bereitgestellt wird. Die Studie wird dauern, bis 220 Patienten rekrutiert und unter Berücksichtigung der Möglichkeit einer Abbruchrate von 10 % zufällig einem Arm zugeteilt werden. Die Datenerhebung erfolgt mittels eines speziellen Formulars, das ad hoc für die AVIS-Studie erstellt und bei Bedarf modifiziert wird [17]. Die Zuordnung zu einem der Arme wird kodiert und die Datenanalyse für den primären Endpunkt wird von den Ermittlern blind zur Armzuordnung durchgeführt.

Im IRCA-Arm wird das Plasma, das gleichzeitig aus jeder Nebennierenvene und dem IVC gewonnen wird, mit einem typischen Cortisol-Assay getestet, und im Falle nicht selektiver Ergebnisse werden die Katheter neu positioniert, bis selektive Ergebnisse erzielt werden, bis maximal 3 Versuche. In der IRCA-Schein-Gruppe wird nur das IVC-Plasma getestet und keine Neupositionierung des Katheters vorgenommen.

Die AVS wird nach dem kürzlich beschriebenen Protokoll mit bilateral simultaner Probenahme, aber ohne Metoclopramid-Stimulation durchgeführt [5]. Die IRCA wird nach dem in jedem teilnehmenden Zentrum laufenden Verfahren durchgeführt. Dies impliziert die Verwendung eines hausintern hergestellten oder des im Handel erhältlichen halbquantitativen Kits (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japan).

Alle Verfahren werden gemäß guter klinischer Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt und die Studie wird nach Genehmigung durch die Ethikkommission der Universität Padua und, falls erforderlich, der teilnehmenden Zentren begonnen.

Der primäre Endpunkt Selektivität wird auf beiden Seiten bestimmt, indem ein Wert des Selektivitätsindex > 2,00 verwendet wird, wie in einem Expert Consensus Statement von AVS [9] definiert. Über die Definition des Selektivitätsindex (SI) wurde bereits berichtet [16]; Kurz gesagt ist dies das Verhältnis zwischen der Plasmacortisolkonzentration in jeder Nebennierenvene und im Blut der infrarenalen unteren Hohlvene. Der Selektivitätsindex wird anhand der Cortisolmessung im Zentrallabor jedes Zentrums bestimmt. Zur Qualitätskontrolle werden Plasma-Aliquots in Heparin und EDTA für die Metanephrin- und Androstendion-Messung im Kernlabor des koordinierenden Zentrums gesammelt.

Berechnung der Stichprobengröße und statistische Analyse Wir haben berechnet, dass die Studie bei 100 Patienten, die sich mit einem normalen Verfahren (Gruppe A) einer AVS unterziehen, und 100 Patienten, die sich einer AVS mit IRCA (Gruppe B) unterziehen, eine 82-prozentige Aussagekraft zum Nachweis eines signifikanten Unterschieds von hat 18 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05, unter der Annahme, dass der SI in Gruppe A 67 % und in Gruppe B 85 % beträgt.

Diskussion Zurzeit bieten randomisierte klinische Studien die beste Methodik, um eine hochgradige Empfehlungsklasse und ein hohes Maß an Evidenz bereitzustellen. Daher stellen sie einen unumgänglichen Schritt zur Einführung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien dar, bei denen noch Unsicherheiten bestehen, wie die Subtypisierung von PA mittels Nebennierenvenenprobenentnahme.

Tatsächlich hat die jüngste Veröffentlichung von SPARTACUS, einer randomisierten klinischen Studie auf dem Gebiet einer Subtypisierung von PA, die Empfehlung der Endocrine Society Practice-Richtlinien in Frage gestellt, AVS bei allen Patienten durchzuführen, die eine chirurgische Heilung von PA anstreben, die im Allgemeinen ein vernünftiger Kandidat für eine Adrenalektomie sind Anästhesie nach Richtlinien. Tatsächlich zeigte es keine Ergebnisunterschiede zwischen einer AVS- und einer Computertomographie-basierten Strategie für die PA-Subtypisierung [18], was der Kontroverse darüber, ob alle PA vor der Überweisung bei AVS eingereicht werden sollten oder nicht, viel Zündstoff hinzufügte Adrenalektomie. Obwohl die Studie vielfach kritisiert wurde und darüber hinaus nicht ausreichend fundiert war, ist es insgesamt offensichtlich, dass die diagnostische Leistung von AVS in der aktuellen klinischen Praxis weltweit bei weitem nicht optimal ist, wie in der AVIS-Studie gezeigt.

Daher sind Bemühungen, die darauf abzielen, den Nutzen neuer Strategien zur Verbesserung der Rate selektiver AVS-Studien zu beweisen, ein sehr lohnender Aufwand, der unter Nutzung der RCT-Methodik unternommen werden sollte. Wir erwarten daher, dass Studien wie die hier beschriebene, die vom statistischen Standpunkt aus ausreichend fundiert sind, eine endgültige Antwort auf die Frage geben können, ob IRCA die Selektivitätsrate von AVS erhöhen kann. Konkret rechnen wir damit, einen Unterschied von ca. 18% feststellen zu können, z.B. von 67% auf 85%, in der Rate der bilateralen Selektivität zwischen den Armen.

Bisher hat nur eine Studie mit einem einzigen kommerziell erhältlichen Kit für semiquantitative IRCA die Verwendung eines randomisierten Designs genutzt, um die Nützlichkeit dieser Strategie zur Verbesserung der Erfolgsrate von AVS in Japan zu beweisen [14]. Leider waren die meisten angeworbenen Zentren und Radiologen nicht in der Lage, das Verfahren durchzuführen, was den bemerkenswerten Vorteil erklären könnte, der mit IRCA beobachtet wurde. Daher muss noch gezeigt werden, ob die Verwendung des IRCA ähnliche Vorteile in verschiedenen Umgebungen bieten kann wie Überweisungszentren, die mit Radiologen ausgestattet sind, die in der Durchführung von AVS kompetent sind. Sobald diese Hypothese verifiziert oder widerlegt ist, wird sie Auswirkungen auf die weitverbreitete Übernahme oder Verwerfung des IRCA in der klinischen Praxis haben.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Testen der Nützlichkeit eines IRCA zur Erhöhung der Erfolgsrate von AVS in einer multizentrischen randomisierten klinischen Studie, wie sie hier beschrieben wird, voraussichtlich eine wichtige Informationslücke auf dem Gebiet der Subtypisierung von PA schließen wird. Dieses erweiterte Wissen wird letztendlich die diagnostische Verwendung von AVS verbessern, die der Schlüsseltest für die Überweisung von PA-Patienten zur Adrenalektomie bleiben.