Snelle Cortisol-assay bij bemonstering van de bijnierader (I-PADUA)

Primair aldosteronisme (PA) is een veel voorkomende vorm van hypertensie die wordt veroorzaakt door overmatige aldosteronsecretie: meer dan 11% van de patiënten die zijn verwezen naar gespecialiseerde hypertensiecentra [1], ongeveer een vijfde van degenen met geneesmiddelresistente hypertensie [2] en ongeveer 6 % van de hypertensieve patiënten gezien in de huisartsenpraktijk [3].

PA wordt verondersteld hart- en vaatziekten te veroorzaken die hoger zijn dan de mate van bloeddrukverhoging, wat zich vertaalt in een hoog aantal cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze onheilspellende gevolgen kunnen worden voorkomen met een tijdige diagnose. Zodra de diagnose PA is gesteld, hangt de beslissing om verder te gaan met chirurgische of medische behandeling af van de identificatie van het PA-subtype. In feite kan adrenalectomie noodzakelijk zijn in tot twee derde van de PA-gevallen [1], en er is aangetoond dat het cardiovasculaire schade vermindert en CV events op de lange termijn voorkomt [4]. Daarom omvat identificatie van PA gevolgd door subtypering fundamentele stappen die bijzonder nuttig kunnen zijn in sommige subgroepen van patiënten, zoals patiënten met geneesmiddelresistente hypertensie, die een hoog cardiovasculair risico op PA hebben [2].

Adrenalectomie is alleen geïndiceerd als een gelateraliseerd aldosteronoverschot is vastgesteld door bijnieraderbemonstering (AVS). Dit is een technisch uitdagende procedure omdat het moeilijk is om de punt van de katheter in de kleine en korte rechter bijnierader te plaatsen. Daarom worden er vaak monsters genomen bij of nabij de opening van de ader, wat kan leiden tot verdunning van de bijnierhormonen, en dus tot niet-selectieve onderzoeken. Helaas was de bereikte bilaterale selectiviteit teleurstellend laag, vooral als hoge afkapwaarden van de selectiviteitsindex worden gebruikt, zoals blijkt uit de grootste studie die ooit wereldwijd is uitgevoerd. Om deze beperking te ondervangen zijn onlangs verschillende methoden voorgesteld, waaronder stimulatie met cosyntropine of metoclopramide [5-10], het gebruik van alternatieve biomarkers, zoals bijvoorbeeld plasmametanefrines of androsteendion die een opstap hebben tussen de bijnierader en de vena cava inferior ( IVC) hoger dan cortisol [11], en de intra-procedurele snelle cortisol-assay (IRCA). Dit laatste kan het slagingspercentage van AVS verbeteren, vooral in een stadium waarin radiologen ervaring opdoen met de procedure. Dienovereenkomstig hebben verschillende centra deze praktijk overgenomen na de introductie [12] en rapporteerden ze anekdotische successen, maar logistieke problemen hebben een wijdverbreid gebruik van IRCA in de klinische praktijk verhinderd [13].

Onlangs is een kit voor de semi-kwantitatieve IRCA ontwikkeld [14], die zich leent voor routinematig klinisch gebruik vanwege zijn eenvoud, gemak en snelheid van gebruik. Toch zijn de voordelen van het benutten van een op IRCA gebaseerde strategie voor het verbeteren van het slagingspercentage bij het bereiken van selectiviteit van AVS alleen bewezen in één gerandomiseerde klinische studie (RCT) uitgevoerd in Japan, waarbij 7 centra betrokken waren, waarvan de meeste geen of, een beperkte ervaring met AVS [14].

RTC's vormen de basis voor evidence-based en hoogwaardige aanbevelingen in praktijkrichtlijnen. Daarom zijn we van plan om de hypothese te testen dat de IRCA tijdens AVS de snelheid van bilateraal selectieve AVS-onderzoeken zou kunnen verbeteren ten opzichte van een routinematig AVS-protocol, zelfs bij gebruik in verwijzingscentra die deze diagnostische procedure routinematig uitvoeren.

Methoden Opeenvolgende patiënten met een biochemische diagnose van PA die chirurgische genezing van PA zoeken, zullen worden gerekruteerd voor deze studie, volgens de huidige richtlijnen [15]. Deze patiënten hebben een dwingende indicatie voor AVS voordat ze al dan niet worden doorverwezen voor adrenalectomie [9]. De enige uitsluitingscriteria zijn: a) weigering van het centrum om deel te nemen aan het onderzoek; b) weigering van de patiënt om AVS te ondergaan, c) contra-indicaties voor de algemene anesthesie die vereist is voor laparoscopische adrenalectomie; d) cortisol co-secreterend adenoom. Dit laatste criterium is noodzakelijk omdat, gegeven de van cortisol afgeleide selectiviteitsindex (zie hieronder) het gekozen primaire eindpunt, opname van deze tumoren een duidelijke verwarrende vertekening van de resultaten zou introduceren [16].

Onderzoeksopzet De kosten van dit prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische onderzoek met twee armen en het primaire eindpunt worden hieronder samengevat. Randomisatie zal worden uitgevoerd met een specifiek algoritme zoals voorzien in het SPSSS-statistische pakket. De studie zal duren totdat 220 patiënten zullen worden gerekruteerd en willekeurig worden toegewezen aan een van beide armen, rekening houdend met de mogelijkheid van een uitvalpercentage van 10%. De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door middel van een specifiek formulier dat ad hoc voor de AVIS-studie is gemaakt en waar nodig is aangepast [17]. De toewijzing aan een van beide armen wordt gecodeerd en de data-analyse voor het primaire eindpunt wordt door onderzoekers blindelings uitgevoerd op armtoewijzing.

In de IRCA-arm wordt het plasma dat gelijktijdig uit elke bijnierader en de IVC wordt verkregen, getest met een typische cortisoltest en in het geval van niet-selectieve resultaten worden de katheters verplaatst totdat selectieve resultaten worden verkregen tot maximaal 3 pogingen. In de IRCA-sham-groep wordt alleen het IVC-plasma getest en wordt er geen herpositionering van de katheter uitgevoerd.

De AVS zal worden uitgevoerd volgens het onlangs beschreven protocol met bilateraal gelijktijdige bemonstering maar zonder metoclopramidestimulatie [5]. De IRCA wordt uitgevoerd volgens de lopende procedure in elk deelnemend centrum. Dit impliceert het gebruik van een in-house gemaakte of de in de handel verkrijgbare semi-kwantitatieve kit (Trust Medical Support Co., Ltd. Fukuoka, Japan).

Alle procedures zullen in overeenstemming zijn met goede klinische praktijken en de Verklaring van Helsinki en de studie zal worden gestart na goedkeuring van de Ethische Commissie van de Universiteit van Padua en, indien nodig, van de deelnemende centra.

Primair eindpunt Selectiviteit zal aan beide zijden worden bepaald door gebruik te maken van een waarde van de selectiviteitsindex > 2,00 zoals gedefinieerd in een Expert Consensus Statement van AVS [9]. De definitie van de selectiviteitsindex (SI) is al gerapporteerd [16]; in het kort is dit de verhouding tussen de cortisolconcentratie in het plasma in elke bijnierader en in het infrarenale inferieure vena cava-bloed. De selectiviteitsindex zal worden bepaald op basis van meting van cortisol in het centrale laboratorium van elk centrum. Voor kwaliteitscontroledoeleinden zullen aliquots van plasma worden verzameld in heparina en EDTA voor metanefrine- en androsteendionmeting in het kernlaboratorium van het coördinatiecentrum.

Berekening van de steekproefomvang en statistische analyse We hebben berekend dat met 100 patiënten die AVS ondergingen met een normale procedure (Groep A) en 100 patiënten die AVS ondergingen met IRCA (Groep B), de studie een vermogen van 82% zou hebben om een ​​significant verschil in 18% bij een tweezijdig significantieniveau van 0,05, ervan uitgaande dat de SI in Groep A 67% is en in Groep B 85%.

Discussie Op dit moment bieden gerandomiseerde klinische onderzoeken de beste methodologie om hoogwaardige aanbevelingen en een hoog bewijsniveau te bieden. Daarom vertegenwoordigen ze een onvermijdelijke stap voor het introduceren van nieuwe diagnostische en therapeutische strategieën waar nog onzekerheden bestaan, zoals de subtypering van PA door middel van bijnieraderbemonstering.

In feite heeft de recente publicatie van SPARTACUS, een gerandomiseerde klinische studie op het gebied van een subtypering van PA, de aanbeveling van de richtlijnen van de Endocrine Society Practice aangevochten om AVS uit te voeren bij alle patiënten die chirurgische genezing van PA zoeken, die een redelijke kandidaat zijn voor adrenalectomie in het algemeen verdoving, volgens richtlijnen. In feite toonde het geen uitkomstverschillen tussen een AVS- en een op computertomografie gebaseerde strategie voor PA-subtypering [18], waardoor de controverse over het al dan niet onderwerpen van alle PA aan AVS voor een groot deel werd aangewakkerd voordat ze werden doorverwezen. adrenalectomie. Hoewel de studie veel kritiek kreeg en bovendien onvoldoende power had, is het overduidelijk dat in de huidige klinische praktijk de diagnostische prestatie van AVS wereldwijd verre van optimaal is, zoals blijkt uit de AVIS-studie.

Daarom zijn inspanningen gericht op het bewijzen van het nut van nieuwe strategieën voor het verbeteren van het aantal selectieve AVS-onderzoeken een zeer waardevolle inspanning, die moet worden ondernomen door gebruik te maken van de RCT-methodologie. We verwachten daarom dat studies, zoals de studie die hierin wordt beschreven, met voldoende power vanuit statistisch oogpunt, een definitief antwoord kunnen geven op de vraag of IRCA de mate van selectiviteit van AVS kan verhogen. Concreet verwachten we een verschil van ongeveer 18% te kunnen detecteren, b.v. van 67% tot 85%, in de mate van bilaterale selectiviteit tussen de armen.

Tot op heden heeft slechts één studie met een enkele in de handel verkrijgbare kit voor semikwantitatieve IRCA gebruik gemaakt van een gerandomiseerd ontwerp om het nut van deze strategie te bewijzen voor het verbeteren van het succespercentage van AVS in Japan [14]. Helaas waren de meeste aangeworven centra en radiologen niet bedreven in het uitvoeren van de procedure, wat het opmerkelijke voordeel van IRCA zou kunnen verklaren. Daarom moet nog worden aangetoond of het gebruik van de IRCA vergelijkbare voordelen kan bieden in verschillende omgevingen als verwijzingscentra met radiologen die bedreven zijn in het uitvoeren van AVS. Eenmaal geverifieerd of weerlegd, zal deze hypothese een impact hebben op de wijdverbreide acceptatie of stopzetting van de IRCA in de klinische praktijk.

Samengevat, het testen van het nut van een IRCA voor het verhogen van het slagingspercentage van AVS in een gerandomiseerde klinische studie in meerdere centra, zoals hierin beschreven, zal naar verwachting een belangrijk hiaat in informatie op het gebied van subtypering van PA opvullen. Deze toegenomen kennis zal uiteindelijk het diagnostisch gebruik van AVS verbeteren, die de belangrijkste test blijven voor het doorverwijzen van PA-patiënten voor adrenalectomie.